巨噬细胞的线粒体自噬是肺纤维化的关键步骤

特发性肺纤维化是一种毁灭性的疾病，最近批准的治疗方法疗效有限。肺因纤维化瘢痕而受损，诊断后的中位生存期为3至5年。

肺免疫细胞叫肺泡巨噬细胞已知它们通过启动免疫反应和产生活性氧在疾病进展中发挥作用，活性氧以某种方式导致转化生长因子β (TGF-β1)的增加。巨噬细胞是大的白细胞，是肺中最初的防御战斗细胞。

在2月23日发表在该杂志上的一篇论文中免疫力阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员表明，导致TGF-β1表达增加的途径(引发破坏性肺重塑)涉及Akt1激酶诱导活性氧和mitophagy。他们还表明肺泡巨噬细胞是肺损伤诱导TGF-β1的主要来源。了解肺纤维化发生和发展的这些基本分子机制可能会揭示治疗这种疾病的方法。

线粒体噬是一种正常的保护细胞的生物过程，在这个过程中，线粒体(细胞的动力器)如果功能失调或受损，就会选择性降解。降解线粒体的成分被循环利用，在细胞中产生新的、有功能的线粒体。正常情况下，有丝分裂是一个有益的过程。但是来自UAB医学系肺、过敏和重症监护医学部教授a . Brent Carter医学博士及其同事的证据表明，在肺纤维化小鼠模型中，线粒体自噬在肺泡巨噬细胞中发挥病理作用，产生肺纤维化。

“最大的惊喜，”Carter说，“是一些直觉上没有意义的事情:我们证明了有丝分裂是TGF-β1产生所必需的。”

UAB的研究人员利用博莱霉素诱导的肺损伤小鼠模型中的肺泡巨噬细胞，或特发性肺纤维化患者的人肺泡巨噬细胞，发现了支持他们结论的几行证据。

首先，小鼠肺泡巨噬细胞中TGF-β1基因的条件缺失表明，巨噬细胞产生的TGF-β1是大鼠肺纤维化所必需的小鼠模型．其次，在肺泡巨噬细胞中条件性缺失Akt1的小鼠有丝裂噬受损，TGF-β1的产生减少。

第三，虽然Akt1的表达增加了TGF-β1的表达，但如果研究人员在体外抑制了有丝分裂——使用线粒体靶向抗氧化剂或mRNA沉默的Parkin2(有丝分裂所必需的蛋白质之一)——尽管Akt1表达升高，但TGF-β1的表达和成纤维细胞分化却被消除了。在体内，小鼠肺泡巨噬细胞有条件Park2 (Park2基因)突变，可抑制支气管肺泡灌洗液中TGF-β1的产生。

重要的是，当肺泡巨噬细胞有条件Akt1基因突变或条件Park2基因突变时，小鼠显示肺泡巨噬细胞凋亡增加(衰老或受损细胞的程序性细胞死亡)，并且小鼠免受肺纤维化的影响。

此外，对人肺泡巨噬细胞的检查特发性肺纤维化与正常对照组相比，患者巨噬细胞中促纤维化基因表达和TGF-β1基因表达增加。与正常对照组相比，这些肺泡巨噬细胞也表现出增加的线粒体自噬和细胞凋亡抗性。

总之，这些数据表明，akt1介导的自噬有助于肺泡巨噬细胞凋亡抵抗和促纤维化极化，并且肺泡巨噬细胞的自噬是肺泡巨噬细胞凋亡抵抗和促纤维化极化所必需的肺纤维化发展。

肺纤维化

• 意味着肺部有疤痕。最终，疤痕组织使氧气难以进入血液。
• 是一个由200多种不同疾病组成的家族，这些疾病看起来非常相似，其中一些疾病的病因已知。当病因不明时，称为特发性PF。
• PF最常见的症状是咳嗽和呼吸短促。