2016年2月8日

科学家们阐明了先天性心脏病的遗传基础

先天性心脏病是最常见的出生缺陷，也是美国所有婴儿死亡的主要原因。TBX5基因突变已被证明会导致罕见和更常见的先天性心脏病，但其潜在机制尚不清楚。

北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员领导的一个团队现在已经找到了指向罪魁祸首的证据。科学家们发现，TBX5突变可以使其他通常与癌症和神经系统有关的基因在发育中的心脏中被不恰当地“打开”或表达。这种基因表达可能在先天性心脏病中起主要作用。

这一发现发表在该杂志上细胞发育这项研究为了解患者如何患上心脏病提供了思路，并为未来研究其他导致心脏功能障碍的遗传缺陷提供了路线图。

“我们的实验室和其他实验室对TBX5基因有着长期的兴趣，因为它对心脏发育至关重要，它似乎在人类疾病中发挥着关键作用，”高级研究作者Frank L. Conlon博士说，他是北卡罗来纳大学医学院遗传学教授和北卡罗来纳大学艺术与科学学院生物学教授。“然而，我们从来没有想到这些突变会对其他基因产生这种影响。这表明我们对心脏病的起源还有很多需要了解的地方。”

在西方世界，心脏病是导致死亡和残疾的主要原因。美国目前约有140万儿童和成人患有糖尿病先天性心脏缺陷．最常见的缺陷之一是室间隔上有一个洞，室间隔是分隔心脏左右两侧的一堵墙。结果，血液流向错误的地方或错误的方向，身体组织停止接受正常运作所需的氧气。

康伦是北卡罗来纳大学麦卡利斯特心脏研究所的成员，他说:“大多数人没有症状，这使健康问题更加复杂。”“这些孩子可能过着看起来非常健康的生活，在外面跑来跑去，给心脏带来压力，让自己处于缺氧状态，直到他们倒地死亡，才有人知道。这绝对是毁灭性的。”

TBX5基因突变会导致罕见的霍尔特-奥拉姆综合征和更普遍的法洛四联症，这两种疾病的特征是鼻中隔缺陷。在过去的二十年里，越来越多的证据表明，这种基因是一种转录因子，是一种在发育过程中打开其他基因的总开关。但没有人能够弄清楚TBX5在发育中的心脏中控制哪些基因，以及如何控制。

在这项研究中，Conlon决定应用最新的蛋白质组学、遗传学和生物化学工具来确定TBX5缺陷如何导致心脏病。该项目历时5年，在北卡罗来纳大学康伦实验室、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心伊恩·戴维斯实验室、普林斯顿大学伊莱娜·克里斯蒂亚实验室和芝加哥大学伊万·莫斯科维茨实验室的十几名研究人员的努力下完成。

首先，研究人员在TBX5蛋白上粘贴了一个标签，这样他们就可以从心脏组织中提取TBX5蛋白和所有其他相关蛋白。他们提取了大约100种蛋白质，包括“NuRD抑制复合体”的一些成员，这种复合体以一种关闭各种不同基因的方式紧紧缠绕DNA片段而闻名。通过分子建模和传统的小鼠遗传杂交育种，研究人员发现TBX5与DNA结合并招募这种NuRD复合体，然后抑制通常在癌症和神经系统中激活的基因。

最后，该小组对组织培养细胞进行了工程改造，使其携带导致患者心脏病的相同突变，并表明突变破坏了TBX5和NuRD之间的相互作用，导致心脏中癌症和神经基因的不适当激活。

“我们认为，这些癌症基因可能会导致心脏的不正确生长，而神经基因可能会引发心脏传导异常，这两种异常都常见于先天性疾病心脏病康伦说。