新代理克服her2阳性乳腺癌的耐药性,临床前研究表明

一种乳腺癌靶向疗法经常产生耐药性是回缓解小鼠由药物阻止癌细胞的分裂,丹纳-法伯癌症研究中心的研究人员牵头的一项新的研究发现。结果,在今天报道癌症细胞,促使研究人员推出一个临床试验的新代理在女性癌症的转移性形式,称为her2阳性乳腺癌。

研究表明潜在的新药剂称为CDK4/6克服her2阳性患者的耐药性抑制剂乳腺肿瘤携带过多的人类表皮生长因子受体2 (HER2)的蛋白质。尽管HER2-blocking等药物赫赛汀经常停止这些肿瘤的增长,许多病人的癌症产生耐药性,导致肿瘤的生长。患者尤其如此转移性肿瘤。

“寻找resensitize耐药肿瘤-恢复他们的弱点一线人员是癌症研究人员的一个关键的优先事项,”该研究的第一作者说Shom高尔,医学博士,博士的苏珊·f·史密斯女子丹纳-法伯癌症中心。“在这项研究中,我们试图理解her2阳性乳腺癌肿瘤,占15 - 20百分比的乳腺癌靶向治疗产生耐药性,以及是否我们可以使用这些知识来扭转这种阻力。”

探针电阻如何发生,研究人员创建了一个紧张的转基因,“转基因”老鼠携带的基因开关打开和关闭生产HER2蛋白。开关,动物发达人形HER2阳性乳腺癌肿瘤;关闭后,肿瘤缩小,只回几个月后三分之二的动物。

人员检查原始和复发性肿瘤组织样本以确定它们如何不同。使用RNA-sequencing技术,他们发现某些基因控制细胞分裂和细胞周期活跃在复发性肿瘤。值得注意的是,从这些肿瘤细胞异常高水平的两个与细胞周期相关的蛋白质:细胞周期蛋白D1和到。

“在her2阳性乳腺癌细胞周期蛋白D1伙伴到细胞增殖,”戈埃尔解释道。“我们推测,细胞周期蛋白D1和到也可能使肿瘤产生抗药性HER2-targeted治疗和最终复发。”

他和他的同事们进行了一系列的实验在细胞和老鼠确认确实是这样。结果表明,药物靶向到能够击败肿瘤耐药性机制和恢复的原来的易感性HER2受体阻滞剂。

“细胞中,我们发现,这种药物abemaciclib——抑制到和相关蛋白质CDK6——积极反对her2阳性乳腺癌肿瘤细胞耐标准治疗,”高尔言论。“令人吃惊的是,当我们添加了一个HER2-targeting abemaciclib药物,我们看到更大的功效。这意味着abemaciclib恢复肿瘤细胞的敏感性HER2-directed代理。”Studies in mouse models showed the same benefit: the combination of abemaciclib and a HER2-blocking drug was more effective in halting HER2-positive肿瘤增长比药物是独自一人。在他们的论文中,研究团队还描述了abemaciclib可以逆转的分子基础耐药性。

最后,研究者探索独自abemaciclib能否延迟her2阳性乳腺癌复发的老鼠。他们发现abemaciclib和HER2-blocking策略能显著延缓乳腺癌复发的时间。”这个结果尤其令人兴奋,因为它让我们推测CDK4/6抑制剂可能不仅有助于转移患者乳腺癌,但可能会帮助在疾病的早期阶段,我们的目标是防止复发的癌症,”高尔说。

根据这些发现,调查人员将打开一个随机临床试验在今年晚些时候在美国和欧洲。它的目的是确定是否abemaciclib患者是一种有效的治疗癌症有标准HER2-targeted药物耐药性。戈埃尔和他的dana - farber同事莎拉Tolaney医学博士,英里,将领导审判。“我们的初步经验,病人无疑是非常令人鼓舞的,”高尔。

“作为科学家,我们的目标是预测在未来临床医生会问的问题,所以我们现在就开始做必要的基础研究来回答,“让赵说,博士,丹娜-法伯,是谁的文章的第二作者伊恩•Krop苏珊·f·史密斯中心的医学博士,博士,丹纳-法伯。“这项研究是一个典型的例子,我们可以应用在实验室学习改善病人的治疗。”