新型药物特异性诱导B细胞血癌细胞死亡
在几乎每一个哺乳动物细胞中，你都会发现内质网，这是一个由连续膜组成的网络，负责控制蛋白质的代谢以及折叠、组装和分泌。由于内质网在制造促进细胞间交流的重要蛋白质方面至关重要，研究人员正在探索新的方法，在这些膜内找到重要的靶点，帮助刺激针对癌细胞的免疫反应。
现在，来自Wistar研究所的新研究表明，内质网上发现的一种蛋白质如何作为刺激免疫系统的靶点，以及B细胞恶性肿瘤细胞死亡的更直接靶点。这项研究的结果发表在该杂志上癌症研究．
内质网上发现了一种名为干扰素基因刺激因子(STING)的蛋白质，它在产生I型干扰素中起着关键作用，有助于调节免疫系统。一种名为STING激动剂的新型药物被开发出来，作为辅助治疗，通过促进干扰素的产生来诱导强大的免疫反应，这意味着它们被用于增强对治疗的反应。当STING激动剂用于癌症免疫治疗或作为疫苗佐剂时，观察到改善的免疫反应。
作为一种辅助治疗，STING激动剂在诱发反应中起辅助作用。然而，更多的研究证实，这些药物也会诱导正常和恶性B细胞凋亡，这表明它们可以用作某些类型的白血病、淋巴瘤和癌症的主要治疗方法多发性骨髓瘤．到目前为止观察到的反应是短暂的，这意味着更长的反应可能会导致更好的B细胞恶性肿瘤的直接治疗，如慢性淋巴细胞白血病还有多发性骨髓瘤。
“在非B细胞中，STING激动剂刺激干扰素的产生，但由于它们诱导B细胞凋亡，这些B细胞活得不够长，无法帮助促进干扰素的分泌免疫反应Wistar研究所转化肿瘤免疫学项目副教授、该研究的资深作者Chih-Chi Andrew Hu博士说。“我们想确定为什么STING激动剂在正常和恶性B细胞中表现不同，以及如何在恶性B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中延长这种细胞毒活性。”
胡和他的同事们把注意力集中在IRE-1/XBP-1上应激反应途径在内质网．STING在非b细胞中正常工作必须激活该通路。如果细胞缺乏IRE-1或XBP-1，细胞不能产生干扰素作为STING激动剂的反应。此外，b细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤需要IRE-1/XBP-1通路被激活才能存活。结果表明，该通路的激活降低了恶性B细胞的凋亡水平，提示降低该通路的活性在促进恶性B细胞死亡中起重要作用。有趣的是，STING激动剂刺激也能抑制IRE-1/XBP-1通路，从而增加恶性B细胞的凋亡水平。研究小组在动物模型中进一步证实了这些结果，因为STING激动剂治疗导致小鼠慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的消退。
“这种对B细胞的特异性细胞毒性强烈支持使用STING激动剂治疗B细胞恶性血液病，”胡博士实验室的博士后、该研究的第一作者、Chih-Hang Anthony Tang博士说。“我们也相信正常B细胞可以通过静脉注射免疫球蛋白来控制，这有助于在治疗期间维持正常的抗体水平。这是我们计划进一步研究的内容。”
Wistar研究所的业务开发团队正在寻找联合开发合作伙伴，以推进新型STING激动剂治疗b细胞恶性血液病。
