研究描述了常见脑血管疾病的分子原因

脑海绵状畸形(CCMs)是大脑中扩张的薄壁血管群，可导致中风和癫痫发作，但它们究竟是如何形成的仍是一个谜。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一个研究小组发现了这种常见脑血管疾病的分子机制。本周，他们提前在网上公布了研究结果自然．

CCM疾病每100到200人中就有一人患这种病，可分为两种形式。一种是散发的，占病例的80%，在老年人中最常见。剩下的20%是家族遗传病例。这些患者表现为大量病变和更严重的症状，出现在年轻得多的个体中。CCM疾病是一种进行性疾病，护理标准仍然是手术切除最危险的病变和症状管理。

当CCM首次被确定为一种遗传疾病时，在人类患者中发现了三个基因的两个副本中的一个突变。这些基因编码的蛋白质被发现在一个单一的复合体中相互结合，但这种复合体缺乏内在的酶活性，它的丧失如何导致血管疾病——以及为什么这种血管疾病在大脑中如此特异性地出现——仍然是未知的。

资深作者Mark Kahn医学博士、爱德华·s·库珀医学博士/诺曼·罗斯福医学博士和医学系伊丽莎白·梅里韦瑟·麦克卢尔教授说:“尽管我们对CCM已经了解了很多，但CCM复合物的丢失如何导致疾病仍然存在争议，许多下游信号通路和过程被提出发挥作用。”在研究脊椎动物心脏发育过程中发现了疾病发病机制的重要线索，当时Kahn实验室发现内皮细胞中的CCM蛋白控制着酶MEKK3的活性和下游基因表达程序，这对胚胎心脏的正常发育至关重要。

为自然在这项研究中，Kahn实验室调查了一种保守的机制是否也可能是出生后大脑CCM病变形成的基础。利用新生小鼠CCM疾病模型，他们发现MEKK3靶基因KLF2和KLF4在新形成的CCM病变细胞中表达增加。卡恩说:“从那里我们能够证明，MEKK3、KLF2或KLF4基因的部分、内皮特异性损失完全挽救了病变的形成，并防止小鼠因CCM疾病死亡。”

与共同第一作者、博士生Zinan Zhou在小鼠中发现的这些结果一致，该团队还证明了KLF2和KLF4在人类家族性和散发性CCM病变的血管内膜细胞中表达升高。同样在Kahn实验室的MD-PhD学生Alan Tang的共同第一作者的研究进一步揭示，先前确定的致病人类CCM2突变通过阻止CCM蛋白复合物与其信号靶标MEKK3相互作用而导致疾病。

Kahn说:“我们的研究最终确定，MEKK3信号通路的增加和KLF2和KLF4转录因子的过度表达是CCM的分子基础。”因为KLF是MEKK3的靶点，更高的MEKK3活性意味着更高的KLF基因表达。

对家族性CCM患者大脑病变中单个内皮细胞的分析揭示了“第二次撞击”的存在，表明CCM病变发生时内皮细胞缺乏CCM蛋白散发性CCM一直被认为与家族性CCM是同一种疾病，因为大脑病变看起来相似，但支持这一观点的分子和遗传数据一直很少。利用KLF2和KLF4的抗体染色，Kahn实验室还证明了家族性和散发性CCM病变是由相同的分子病理引起的，因此应该适用于相同的治疗策略。

CCM疾病的病理与一种接头蛋白复合物有关，它将蛋白质在正确的时间聚集在正确的地方以传递分子信号。卡恩说:“它的作用是充当中间人。“这是一种让其他两种工具发挥作用的工具，所以很难确定它的确切功能，而且几乎不可能设计出一种治疗策略来防止患者形成CCM。”

家族性和偶发性CCMs的发现都是由于内皮细胞获得MEKK3-KLF2/4信号通路而引起的，这一发现可能为阻断这些蛋白活性的新疗法打开大门。此外，Kahn实验室正在积极研究哪些KLF2/4靶基因可能导致CCM病变。对正在发育的心脏的平行研究确定了ADAMTS酶的关键作用，它可以降解与CCM疾病相关的物质versican，这种物质在大脑中也高度表达。“目前的研究证明了最早的CCM周围的退化病变这表明这可能也是CCM发病机制的关键一步，也是未来重要的治疗靶点。”Kahn说。