结果是:染色体结构的改变会激活致癌基因

在一项对癌症诊断和治疗具有巨大意义的发现中，怀特黑德研究所的科学家们发现，被称为“绝缘邻居”的环状染色体结构的破坏可以激活能够促进恶性肿瘤生长的致癌基因。

Whitehead成员Richard Young说:“这种对染色体结构在癌症基因调控失调中的作用的新认识揭示了基因组结构在人类健康和疾病中的强大影响。”他的实验室的研究本周在杂志上在线报道科学。

杨的最新发现建立在之前的工作基础上，该实验室绘制了人类基因组结构，并描述了其对健康细胞基因控制的影响。通过绘制基因组的三维(3D)构象，研究人员发现控制细胞身份的关键基因存在于绝缘区域，其循环通过蛋白质CTCF结合的锚点来维持。所有重要的基因调控，包括控制适当的激活和抑制，都发生在这些封闭的区域内。

科学家们还发现，这些CTCF环锚位点在人体的各种细胞类型中都得到了维持，在灵长类基因组中也高度保守，这强调了它们在正常发育中的重要性。如此广泛的结构守恒使研究人员推测，基因组构象的破坏可能与包括癌症在内的疾病有关。

果然，随后对>50种癌细胞类型的系统基因组分析揭示了影响CTCF锚定位点的突变，导致隔离邻居边界的丧失。这种邻近断裂在t细胞急性淋巴细胞白血病、食管癌和肝癌中尤其常见，在某些情况下允许增强子元件接触并激活先前沉默的癌基因。

“我们不知道这些类型的突变是否会导致癌症，”Young说。“现在我们有多个例子，这些破坏激活了在肿瘤发生中发挥重要作用的致癌基因。”

Young实验室的研究人员指出，这种致癌机制不仅在癌症中广泛存在，而且可能对识别驱动人们知之甚少的癌症的关键基因有价值。

“在一些癌症中，如食管癌，最常见的基因突变发生在CTCF位点，这是相当惊人的，”Denes Hnisz说，Young实验室的博士后研究员和该研究的共同第一作者科学纸。“此外，仍有许多癌症的驱动突变和致癌基因尚不清楚，绘制改变的结构可能揭示这些癌症的关键致癌基因。”

在确认结构破坏和肿瘤发生之间关系的最后一步中，Hnisz和共同第一作者Abe Weintraub (Young实验室的研究生)使用基因组编辑技术在非恶性细胞中引入CTCF锚点缺失。这些突变足以被激活致癌基因在正常细胞中是沉默的。

新的发现表明，未来对单个癌症患者的基因组结构进行绘制可能会改善诊断，并有助于指导治疗方案。Weintraub说:“现在我们了解了基因组结构的扰动是如何促进肿瘤发生的，我们正在开发有效诊断和修复这些有缺陷的区域的策略。”

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