难治性类风湿关节炎3期临床试验成功

在由斯坦福大学医学院研究人员领导的一项关键的三期试验中，一种治疗类风湿关节炎的新药大大减轻了其他治疗无效患者的症状，改善了日常身体功能。

这项研究总结了24周随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验在24个国家的178个中心进行，涉及500多名平均患有痛苦的自身免疫性疾病14年的成年人，将发表在2016年3月31日的《美国临床医学杂志》上新英格兰医学杂志．

“这是第一个证明有意义的临床益处的药物病人几乎所有商业药物都失败了类风湿性关节炎Mark Genovese医学博士说，他是免疫学和风湿病学教授，也是该研究的主要作者。资深作者是奥地利维也纳医科大学的Josef Smolen医学博士。

这种名为baricitinib的药物属于一种新的小分子药物类别，以药丸形式提供，称为Janus-kinase inhibitors。它们通过干扰细胞内酶发挥作用，细胞内酶的信号传导作用是体内各种炎症物质发挥作用所必需的。

疼痛、僵硬和肿胀

类风湿关节炎是一种进行性炎症性自身免疫性疾病，影响发达国家约1.5%的人口。它最常见于30至60岁之间。它会引起疼痛、僵硬、肿胀，并最终破坏多个关节，通常是手和脚等较小的关节。大约四分之三的患者是女性。造成这种性别差异的原因尚不清楚。

类风湿关节炎的诊断曾经伴随着暗淡的预后:在20年内致残的可能性超过50%。但Genovese说，自20世纪90年代中期以来，治疗这种疾病的进展已经大大改善了前景。他说，一项重大创新是在20世纪90年代后期开始引入了几种可注射的生物工程蛋白药物或生物制剂。

按美元销售额计算，美国8种最畅销的药物中有3种——阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗——是治疗类风湿关节炎的生物制剂。这三种药物有一个共同的特性:它们阻断一种被称为肿瘤坏死因子(TNF)的物质的作用，这种物质由各种免疫细胞分泌，能有力地刺激免疫反应和伴随的炎症。其他治疗类风湿关节炎的生物制剂，包括abatacept, tocilizumab和rituximab, Genovese在其发展中也发挥了关键作用——通过不同的免疫调节机制。

耐火材料的病人

目前用于治疗类风湿性关节炎的大量药物的成功也带来了一个缺点:越来越多的患者变得难治性。他们正在服用的药物不再提供足够的益处，或者产生不可接受的副作用，或者两者兼而有之。因此，Genovese估计，大约15%到20%的类风湿关节炎患者发现自己已经耗尽了目前可用的药物库存。

“这是一个不断增长的人口，”吉诺维斯说。

这些难治性病人是新试验的重点。他们患有中度至重度类风湿性关节炎，至少6个关节受到影响。他们都至少失败了一种抗tnf生物制剂，许多人失败了两种或两种以上。此外，该试验还包括一些针对不同免疫激活源的其他类别生物制剂失败的患者。所有患者目前都在服用治疗类风湿性关节炎的其他药物。

参与试验的527名患者被随机分配到三个研究组之一，在那里他们分别接受每天一次的方案，4毫克的巴瑞替尼，2毫克的巴瑞替尼或安慰剂，持续24周。

减少症状

在接受高剂量治疗的患者中，约55%的患者在第12周时受影响的关节数量至少减少了20%，这是该研究的主要终点。对于剂量较低的患者，49%的患者经历了类似的减少。相比之下，接受安慰剂的患者中只有27%看到了这种效果。

研究发现，无论服用哪种剂量的巴瑞替尼，患者的身体功能都有所改善，炎症标志物也有所减少，无论是绝对值还是与安慰剂相比。

Genovese说，所有巴瑞替尼治疗组的改善大部分保持在24周。

Genovese说，患者的个人病史和先前的药物方案对他们对baricitinib治疗的反应没有太大影响。他说:“这种药物在所有患者亚组中都很有效，与他们之前服用的药物或患病时间无关。”

不良事件，最常见的形式是轻度上呼吸道感染，在试验开始24周时，接受高剂量和低剂量巴拉西替尼的患者中更常见，分别为77%和71%，而接受安慰剂的患者为64%。被认为严重的不良事件影响了10%的高剂量组，4%的低剂量组和7%的安慰剂组。

带状疱疹发病率

在第12周，高剂量组约有2%的患者出现带状疱疹，而低剂量组和安慰剂组分别为1%和0.5%。这种疾病源于潜伏的水痘病毒的重新激活，这种病毒会在免疫系统因年老或免疫抑制药物等原因而减弱的人群中引发疼痛的皮肤皮疹。在24周时，相应的利率分别为4%、1%和1%。

Genovese说，Baricitinib似乎也能提高高密度和低密度脂蛋白水平，但临床意义尚不明确。

另外三个由礼来赞助的baricitinib治疗类风湿关节炎的3期临床试验——一项针对新诊断的患者，另一项针对阿达木单抗的头对头对抗，第三项针对一线治疗氨甲喋呤不足的患者——显示该药减轻症状并防止结构损伤。