扰乱急性髓系白血病细胞的昼夜节律——一种可能的治疗途径

俗话说得好:“时机决定一切。”对于急性髓系白血病(AML)，这句格言可能是正确的。在4月7日出版的一篇论文中细胞，由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、哈佛医学院(HMS)和布里格姆妇女医院(BWH)的研究人员领导的一个国际团队报告说，AML干细胞会导致一种侵略性的血癌，如果没有它们内部的“时钟装置”，就无法存活。

这些“发条装置”被称为昼夜节律，是生物有机体(包括人类)的内部计时系统。昼夜节律影响我们的睡眠/觉醒周期、新陈代谢、激素分泌和其他功能，大约以每天24小时为周期。这种循环与环境线索(如光和温度)一致。

医学界早就意识到这些昼夜节律的存在。在过去的半个世纪里，科学家们已经绘制出了一些保持这些生物钟运行的基因回路。但目前还不知道的是，这种回路是否在每个细胞中都是活跃的，或者这种活动在多大程度上可能不同癌症细胞与健康的细胞．这项新研究发现，昼夜循环在健康和癌变的造血系统中都起作用。干细胞．然而，有趣的是，破坏这一回路——本质上是在发条装置上拧了一个扳手——会损害AML细胞的活力，而健康的血细胞则相对不受伤害。

研究小组在筛选可能对动物生存至关重要的基因活动时发现了这一发现白血病细胞．

布罗德的克拉曼细胞天文台的一个项目是探测电路白血病干细胞布罗德研究所成员、《细胞》研究的资深作者本杰明·艾伯特说。“我们与布罗德基因扰动平台合作，进行了基因筛查，目的是确定一组对AML干细胞茁壮成长至关重要的基因。”

令他们惊讶的是，在这些筛选中得分的两个基因是Clock和bmal1基因，它们在调节身体昼夜节律的复合物中共同工作。

“在我们的基因筛选中确定了Clock和Bmal1后，我们很感兴趣，因为昼夜节律在白血病中的作用还没有得到很好的研究。我们认为这是一个发现一些新颖生物学的机会，”该论文的第一作者Rishi Puram解释道，他是Ebert实验室的研究生。

在使用其他方法(包括短发夹rna、CRISPR/Cas9和小化学分子)确认这些发现后，研究小组使用了一种“敲除”小鼠模型，仅在血细胞内删除Bmal1基因。研究小组发现，虽然AML干细胞的生长需要Bmal1，但即使Bmal1基因没有表达，正常的血液干细胞也能存活。

“我们的研究表明，白血病细胞对昼夜节律回路有更大的依赖:这两个基因的表达对白血病细胞正常生存至关重要血液干细胞没有它也能生存。这正是我们在癌症生物学中寻找的-癌细胞的相对依赖性正常细胞．这种依赖性可以成为一个治疗目标，”Ebert说，他也是HMS的副教授，也是BWH和Dana-Farber癌症研究所的血液学家。

虽然研究人员强调，这种依赖是否可以用于治疗还有待确定，但他们说，这些发现为未来的研究提供了诱人的可能性。

Puram说:“下一步是确定操纵昼夜节律是否在治疗上有用，要么直接用药物扰乱通路，要么改变我们在AML细胞特别脆弱的一天中给药的方式，这种方法被称为‘时间疗法’。”时间疗法在胃肠癌和乳腺癌等其他类型的癌症中显示出了前景，但尚未被证明对白血病有效。这些新发现为昼夜节律回路在AML中的作用提供了关键见解，表明时间疗法有一天可能成为AML或其他血癌患者的有用治疗方法。

Puram说:“考虑到我们的发现，AML中的昼夜节律电路是完整的，白血病细胞中的基因表达在一天内循环，这当然是值得探索的。”“我们是否可以利用它进行治疗，这是我们有兴趣深入研究的问题。”