2016年4月5日

研究探讨两种新抗体在引起、治疗重症肌无力中的作用

研究探讨2种新抗体在重症肌无力发病、治疗中的作用 — 林美博士是奥古斯塔大学乔治亚医学院神经科学和再生医学系主任。来源:Phil Jones

一项针对全国重症肌无力患者的研究正在帮助确定两种被认为是导致重症肌无力的新抗体的发病率，以及这些患者是否需要不同的治疗策略。

研究人员正在检查病人来自22个专门治疗重症肌无力的中心，这是大脑和肌肉之间最常见的交流问题，以确定有多少比例的患者患有一种或两种新的抗体并描述他们的临床症状，奥古斯塔大学乔治亚医学院神经科学和再生医学系主任林梅博士说。

大约10%的患者没有其他两种已知的抗体导致这种疾病的证据，尽管他们有典型的临床症状，如眼睑下垂、全身肌肉无力和呼吸困难，而且对他们大脑-肌肉交流的电研究表明存在问题。

这些所谓的双阴性患者是这项新研究的目标，该研究正在测试他们的血液中两种蛋白质的抗体，agrin和LRP4, Mei的实验室已经表明，这对健康的大脑-肌肉交流也是至关重要的。

在一些患者身上已经发现了agrin和LRP4抗体，当注射到实验动物体内时，LPR4抗体会引起类似重症肌无力的症状。

“我们想知道这些患者是否有任何独特的症状，这样我们就可以早期诊断他们，然后用血液测试确认他们的诊断，”乔治亚研究联盟神经科学杰出学者和美国国立卫生研究院300万美元新拨款的主要研究员Mei说。他指出，一些公司已经对开发agrin和LRP4抗体测试感兴趣。

MCG神经学家Michael H. Rivner博士专门研究神经肌肉疾病，他指导奥古斯塔大学医学中心的电诊断医学实验室，跟踪约250名重症肌无力患者，他说:“由于这些抗体的作用部位不同，这些患者的症状可能会略有不同。”“显然，如果你的血液测试显示出一些东西，你对诊断的感觉会好得多，”新拨款的联合研究员里夫纳补充说。

两种已经被认为是致病原因的抗体，其中一种是乙酰胆碱受体的抗体，乙酰胆碱是神经元释放的一种化学物质，可以激活肌肉细胞受体。另一种是MuSK抗体，一种支持这些受体在肌肉细胞表面聚集的酶。

梅的实验室在2008年发现了agrin和LRP4之间的联系，并在2013年报告了LRP4抗体作为重症肌无力的新原因，并在第二年报告了agrin抗体与重症肌无力相关。这些发现已经填补了一些重要的知识空白，即大脑和肌肉在发育过程中如何连接，并在一生中继续相互作用。

在发育过程中，运动神经元释放agin来指导神经-肌肉接触或突触的构建，而肌肉细胞表面的一种酶MuSK使受体聚集在一起，这些受体被乙酰胆碱激活。虽然agrin和MuSK一起工作，但他们不直接交流，这就是LRP4的用武之地。Mei的实验室已经表明，agrin在肌肉细胞表面与LRP4进行交流，然后招募MuSK加入对话。LRP4和MuSK成为肌肉细胞在一生中接收agrin发送的信息所需的受体的主要成分。

Mei和他的同事们首先在双阴性患者的血液中发现了agrin和LRP4抗体。他们回到实验室，在动物模型中显示LRP4抗体导致重症肌无力症状。新的资助使他们再次研究动物模型，以更多地了解LRP4和agrin抗体如何引起疾病。这包括从患者身上去除两种抗体，然后将它们注射到实验动物身上，以观察两者是否都会导致疾病。他们推测，抗体会减少agrin、LRP4和MuSK之间的信号传递，并/或刺激对神经肌肉连接处的免疫攻击。

在奥古斯塔大学医学中心等全国各地的中心，4500名重症肌无力患者中有近900人是双阴性。在未来五年内，将有600多名患者接受两种新抗体的血液检测。梅说，将对健康个体以及患有阿尔茨海默氏症和中风等其他神经系统疾病的患者的血液进行类似的研究，以确保抗体的存在不是随机的，并开始收集它们是否也会导致其他疾病的证据。

彻底的体检将在新抗体检测呈阳性的患者中寻找任何临床区别。研究还将记录他们对治疗的反应。

研究参与者还将接受其他专业测试，包括单纤维肌电图，它观察的是单个肌肉纤维的电反应，而不是由单个运动神经元控制的一组纤维。患者通常会得到这种类型的详细分析，以帮助确定诊断。

“每当这个运动神经元有动作电位时，你应该会在一定的时间内看到反应。但如果你的神经肌肉连接处有缺陷，它可能需要更长的时间才能激发，或者根本不会发生，”里夫纳说。他指出，神经递质往往很多，但受体太少，无法做出适当的反应。

当MCG的研究人员对小鼠、兔子和其他动物进行免疫以诱导LRP4抗体时，这些动物表现出典型的重症肌无力症状，而且往往不那么活跃，尽管它们可以存活很长一段时间，梅说。当他们检查神经肌肉接头，他们可以看到它的解体。肌电图显示他们缺乏沟通，梅将其比作没有沟通的个人关系。“事情进展得不太顺利，”他说。

自从之前的研究发现了新抗体的消息传开后，医学院收到了大量对双阴性患者进行检测的请求。梅说，其他中心已经开始做有限的测试，早期报告中最新抗体的发病率在双阴性患者中差异很大，这是持续观察大量患者发病率的另一个原因。

无论是什么原因，疾病症状往往对治疗反应良好，通常包括长期使用抑制免疫反应的药物，里夫纳说。然而，免疫抑制药物有很大的风险，包括感染、癌症和体重增加。里夫纳说:“我们肯定希望有比现在更好的治疗方法。”

切除胸腺是治疗重症肌无力的另一种常用疗法。胸腺就像一个教室，T细胞是免疫反应的指挥者，它们能在早期学会攻击什么，忽略什么。而腺体通常萎缩在成人，病人重症肌无力腺体肿大。Rivner参与了另一项由美国国家卫生研究院资助的研究，该研究旨在确定移除腺体是否真的对患者有益。其他治疗方法包括为急性病人进行血浆交换。