科学家发现了化疗耐药性的新机制

化疗耐药的发生是癌症治疗失败的主要原因之一。由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)基因组不稳定性小组负责人Óscar Fernández-Capetillo领导的一项研究发现了化疗耐药性的新决定因素。在这方面，他们使用了ATR激酶抑制剂，该团队此前将其描述为一种癌症治疗策略，据该研究人员称，最早可于2017年在人体上进行测试。决定因素是癌细胞中经常出现的一种蛋白质，CDC25A。这一发现发表在分子细胞，为新的、更有效的治疗方法开辟了新的途径，也为预测哪些患者将从ATR抑制剂治疗中获益提供了一种方法。

大多数化疗药物都能破坏DNA癌细胞。在这种情况下，CNIO的策略是针对ATR激酶;修复基因组的蛋白质。这种蛋白质"存在于所有细胞中，包括健康细胞和癌细胞;然而，它的功能在肿瘤细胞更重要的是，因为它们的基因组是高度碎片化的，需要经常修复，以免变得不稳定和死亡，”Fernández-Capetillo说。他补充说，破坏肿瘤细胞中的这种基因组守护元素对它们来说是灾难性的，“这就像杀死森林大火中的消防员。”这就解释了为什么这种疗法对肿瘤细胞毒性更大，而对周围的健康组织毒性较小。

Crispr作为一个新的盟友

在该项目中，研究人员试图预测诊所治疗期间抗性出现的潜力。为了识别可能赋予细胞中ATR抑制剂抗性的可能突变，研究人员利用了新的盟友：CRISPR基因组编辑技术。通过实施该技术，它们产生了一系列细胞，其中每个细胞包含不同的突变基因。“考虑到鼠标有大约20,000个不同的基因，它将使用任何其他修改技术产生像这样的突变体的集合，”塞尔吉奥·鲁伊兹和克里斯蒂纳市长鲁伊斯，第一个作者来说，这项研究的第一个作者来说。

通过使细胞与ATR抑制剂进行治疗，它们能够将一些耐药性分离，随后鉴定它们携带的突变。据证明，CDC25A基因中具有突变的细胞存活。

“CDC25A是一种通常在肿瘤中高度表达的蛋白质，”Fernández-Capetillo解释道。“这篇论文表明，确定哪些患者对治疗反应更有效的一种方法是确定那些肿瘤中CDC25A水平较高的患者。”除了发现使细胞对治疗产生耐药性的突变外，研究人员还确定了一种能够消除耐药性的治疗方法细胞。

对基因不稳定的肿瘤更有效

在CNIO发现的ATR激酶抑制剂的基础上开发药物的权利属于默克雪兰诺，与该中心达成了一个2013年协议以换取总计1900万欧元的潜在收入。

Fernández-Capetillo相信该研究的结果和CNIO正在进行的研究将帮助制药公司选择合适的患者群体进行化疗临床试验。“似乎对这种治疗最敏感的肿瘤是那些最不稳定的，有更多的基因组损伤;这使得它们更加依赖atr介导的修复来生存，”他解释道。哪些肿瘤可以从中受益治疗，Fernandez-Capetilo报告称该组已经确定了两种癌症类型的小鼠 - 其中治疗特别有效，他们希望今年能够公开。

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