结核细菌在免疫细胞中建立“可食用”的避风港

导致结核病的细菌欺骗了原本要摧毁它们的免疫细胞，让它们躲藏起来，转而为它们提供养分。这是由纽约大学朗格尼医学中心的研究人员领导的一项研究的结果，并于4月18日在网上发表自然免疫学．

研究结果围绕着人类免疫系统和细菌入侵者之间的古老战斗展开，在那里免疫细胞努力认识到细菌因为微生物在努力躲避它们。结核分枝杆菌它仍然是全球导致死亡的主要细菌原因，因为像其他成功的病原体(如艾滋病毒)一样，它超越了逃避，接管了免疫细胞的功能。

这项新发表的研究描述了其中的原因肺结核细菌导致被称为巨噬细胞的哺乳动物免疫细胞制造更多的关键遗传物质片段。这个片段的高水平被称为microRNA-33 (miRNA-33)，它改变了许多基因的作用，从而剥夺了巨噬细胞包装结核细菌的能力。与此同时，这些基因调控变化迫使细胞积累脂肪，供结核细菌食用。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但在感染结核病的人类巨噬细胞中也发现了同样的机制。

“我们的研究结果描述了使结核细菌在体内存活的精确机制，这是感染致命的核心，”资深研究作者Kathryn Moore博士说，她是纽约大学朗格尼分校心脏病学的Jean和David Blechman教授。“虽然像他汀类药物这样的抗胆固醇药物目前正在研究中，用于治疗结核病，但我们的研究指出了其他方法，我们可能会逆转结核病驱动的免疫细胞中的脂肪积聚，以更好地清除疾病。”

在进入巨噬细胞后，大多数细菌被包裹在称为吞噬体的囊泡中。然后这些小袋与溶酶体融合，溶酶体是第二组充满杀灭细菌化学物质的隔间。结核病细菌可以逃避吞噬体的捕获，在细胞的细胞质中获得自由，在细胞质中，一种备用机制自噬再次寻求将它们运送到溶酶体。

虽然自噬的第一个作用是将老化的细胞部分包裹在囊泡中，在那里它们可以被分解和回收，但进化也将这一机制用于控制脂肪水平，并作为清除有害细菌的备份系统。结核细菌利用这种细胞功能的聚合来改变对它们有利的环境。

具体来说，这项新研究发现结核细菌蛋白质在巨噬细胞内触发了一种免疫信号通路，其中一种名为NFKappaB的蛋白质复合物触发了一个关键基因，以制造更多的microRNA-33。这大大降低了几个自噬基因传递的信号，否则这些自噬基因将保持低脂肪水平。

未来治疗方案设计

随着结核病可能需要脂肪积累才能生长的想法的出现，人们对使用他汀类药物治疗结核病的想法感到兴奋。这些胆固醇合成抑制剂能对抗巨噬细胞中的脂质积聚吗?2010年，Moore的团队在《科学》杂志上发表了一篇论文，发现miR-33编码在他汀类药物出现的同一基因中，所以他汀类药物会导致巨噬细胞从而在降低胆固醇水平的同时产生更多的miR-33。

鉴于对miR-33和脂肪积聚在结核病感染中的作用有了更好的了解，该研究的作者认为，细菌脂质效应可能会被反义寡核苷酸抵消，这是另一组分子链，其形状正确，可以抓住miR-33并将其从作用中移除。这类药物的一个例子是mipomersen，这是一种反义分子，已经可以用于治疗导致高胆固醇水平的遗传性疾病。

摩尔说:“就像许多现在在美国很罕见，但在发展中国家仍然是常见的死亡原因的疾病一样，让工业界帮助开发新的治疗方法的经济将是具有挑战性的。”任何治疗方法都必须非常便宜才能在发展中国家可行，而反义寡核苷酸注射药物非常昂贵。

接下来，该团队将寻找其他药物在结核病感染小鼠模型中进行测试，这些药物可以降低miR-33的水平，从而通过这种微小的RNA促进结核病抑制的途径。