对引起雷特综合征症状的神经元的洞察可能指导新的治疗方法的研究

德克萨斯州贝勒医学院的两项小鼠研究揭示了对介导产后神经紊乱Rett综合征典型症状的神经元的新见解。

雷特综合征是一种儿童疾病，通常在第一个生日后出现。早期症状包括发育迟缓和协调性差，而在第二阶段，儿童会逐渐或突然出现沟通、语言、学习、协调和其他大脑功能方面的严重问题。它会导致癫痫、呼吸困难，有时还会过早死亡。

雷特综合征是由MECP2基因突变引起的，该基因产生了一种名称相似的蛋白质，MECP2，它对大脑神经元的正常功能至关重要。当所有细胞都缺少MeCP2时，小鼠会出现类似Rett综合征的症状，雄鼠会过早死亡。

大脑中有两种主要的神经元，一种是兴奋性神经元，它向其他神经元发送信号，告诉它们要活跃起来;另一种是抑制性神经元，它停止或抑制其他神经元的活动，以控制传入信息的时间和速率。这些神经元必须相互平衡才能使大脑正常工作，否则神经紊乱会导致神经疾病的发生。

发表在该杂志上的一项关于老鼠的研究eLife研究表明，仅在抑制性神经元中表达MeCP2可以延长寿命，并挽救大部分但不是所有的行为缺陷。

第二项研究同时发表在eLife的研究表明，仅从小鼠兴奋性神经元中移除MeCP2导致了若干雷特样症状的发生，其中一些症状与抑制性神经元介导的症状截然不同，互为补充。

两篇论文的资深作者胡达·佐格比(Huda Zoghbi)说:“我们的研究结果表明，挽救某些类型细胞中MeCP2的活性可以对改善症状产生深远影响。”她最近因研究发现了导致Rett综合征的基因而获得邵氏奖。

大约每10- 1.2万名女性中就有一人受到这种疾病的影响，而在症状更严重并在生命早期死亡的男性中则罕见得多。这两项研究表明，MeCP2在运动功能和存活方面对抑制性和兴奋性神经元都很重要，但也揭示了每种类型的神经元都是不同神经精神特征的关键。

在第一项研究中，研究小组询问，在抑制神经元中表达MeCP2的同时，该基因在身体其他部分仍然缺失，是否足以预防Rett综合征小鼠模型中出现的部分或全部症状。

“我们的数据表明，当大脑无处不在缺少MeCP2时，打开抑制神经元中的基因可以使大脑网络接近正常，并预防大多数雷特样症状，”博士后研究员、该研究的主要作者Kerstin Ure说。

“然而，当正常细胞和MeCP2突变的细胞同时存在于同一个大脑中，就像在雌性突变小鼠中所看到的那样，这种混合导致的异常不能仅通过挽救抑制性神经元的功能来克服。这强调了未来在雌性小鼠中进行研究的重要性，以更好地了解Rett综合征是如何发展的。”

考虑到这些新的见解，第二篇论文的作者开始研究如果将MeCP2移除或在兴奋性神经元中重新表达，该综合征的哪些方面会出现或恢复。

第二项研究的第一作者、贝勒医学院神经科学研究生Xiangling孟说:“我们发现，缺乏这些神经元基因的小鼠会出现震颤和焦虑样行为、异常的癫痫样大脑活动、严重肥胖和过早死亡，这与抑制神经元中缺少MeCP2的小鼠惊人地不同。”

“当基因在兴奋性神经元中重新表达时，雌性小鼠几乎完全恢复了健康。在病情更严重的男性中，他们的焦虑和颤抖得到了缓解，这表明，通过移除MeCP2，兴奋性神经元的损伤有助于出现诸如此类的特定症状。”

研究小组认为，下一步将是研究改善抑制性和兴奋性神经元活性功能的药物是否可用于治疗Rett综合征患者。进一步的研究将集中在改善这些神经元的功能，希望恢复它们之间的平衡。

佐格比补充说:“目前，我们正在寻找不同的激活方式抑制性神经元在雌性老鼠的大脑中，包括测试药物和特殊通道，可以激活一个细胞当特定的化学物质被给予老鼠．我们希望这些方法将帮助我们为潜在的新疗法铺平道路。”

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