三个阿尔茨海默氏症遗传风险因子与免疫细胞功能障碍

TREM2副本一个变体基因的人患老年痴呆症的风险增加,但研究人员才刚刚开始理解为什么。

基因泰克公司的一项研究发现了细节的一种免疫细胞如何帮助大脑摆脱小淀粉样β蛋白聚集,聚集形成的斑块特征阿尔茨海默氏症。研究人员报告7月20日神经元发现,TREM2突变可以破坏免疫细胞的plaque-clearing活动,另外两个已知的基因可以增加一个人的阿尔茨海默氏症的风险:APOE和APOJ(称为clusterin)。

“我认为我们只抓什么TREM2表面,”摩根Sheng说,论文的资深作者和Genentech神经科学副总裁。

在健康的人,免疫细胞小神经胶质细胞周围巡逻,并吞噬的潜在威胁。5月发表的研究发现,老鼠TREM2基因的突变有小胶质细胞不能有效地环绕淀粉样蛋白沉积¹。科学家知道TREM2基因编码一个受体蛋白位于小胶质细胞表面的某些分子绑定到TREM2时,它可以刺激小胶质细胞活动。

在他们的研究中,盛和他的同事发表了一篇无偏蛋白质微阵列的屏幕1559细胞外蛋白质看到哪些可能与TREM2绑定和互动。选择组脂蛋白绑定到TREM2被发现,包括低密度脂蛋白(低密度脂蛋白)和载脂蛋白APOE APOJ(风险因素在阿尔茨海默病)。

”脂蛋白血液中四处漂浮,他们的目的是为了携带胆固醇或脂质从一个细胞到另一个我们都知道,过多的低密度脂蛋白与高胆固醇和增加心血管疾病的风险,”盛说。“脂蛋白也存在于大脑,但不了解他们的角色。”

利用小鼠的细胞纯化,研究人员探索如何在不同条件下小神经胶质细胞对β-淀粉样蛋白聚集。研究小组发现,小胶质细胞可以吞噬β-淀粉样蛋白聚集更多有效的低密度脂蛋白和APOJ,因为脂蛋白与β-淀粉样蛋白聚集形成的复合物。的小胶质细胞依靠TREM2 lipoprotein-amyloidβ复合物。

“这是一个意外,淀粉样β蛋白结合后,更有效地吞没了脂蛋白复杂,而非淀粉样β蛋白总量自由和裸体时,“盛说。

在另一项实验中,研究人员测试了志愿者的血液样本,看看TREM2基因的变异可能改变人类细胞脂蛋白和淀粉样β蛋白处理的方式。当他们找不到小胶质细胞从志愿者,他们可以测试TREM2发现巨噬细胞表面,这是免疫细胞类似于小胶质细胞,但可以从血液中获得。

他们发现巨噬细胞的人携带TREM2变体与阿尔茨海默病有吞噬能力减弱lipoprotein-amyloidβ复合物。,研究人员发现,只需要一种变体的副本TREM2基因两到损害的能力。

“总的来说,这些研究进一步指向小胶质细胞起着重要的作用在阿尔茨海默病的发病机制,“盛说。

盛希望未来的研究将超越的培养皿确认活动TREM2脂蛋白和大脑中的淀粉样β蛋白间隙。