抗癌药物发现:结构KDM5组蛋白demethylase抑制剂

当医生用有毒的死于癌症细胞,通常几会生存和回来。家庭的酶称为KDM5组蛋白demethylases正成为重要的韧性,和药物抑制KDM5酶可以活跃在治疗几种类型的癌症。

一组调查人员埃默里大学医学院和Winship癌症研究所,耶鲁大学,医学转化和国家中心(NCATS)的美国国立卫生研究院获得详细的结构信息,展示KDM5家族的抑制剂与目标。

他们的发现,计划出版的细胞化学生物学,可以通知努力设计更有效和选择性的抗癌药物。

药物有时比钥匙,因为他们需要适合精确到酶的目标。但是有一些回旋余地,因为通常不止一个给定酶药物可以抑制。此外,有几个家庭组蛋白demethylase酶,和一个持续的挑战是开发药物,特别是抑制KDM5酶。

利用x射线晶体学,科学家领导的生物化学家约翰·霍顿博士和小东程,博士,埃默里大学医学院和Winship癌症研究所,能够看到八个不同的抑制化合物的活性部位挤进KDM5家族的一个成员,KDM5A。在这一过程中,他们也可以看到更多的潜在药物,没有合成,可能适合酶更密切的轮廓。

科学家们NCATS识别和合成的抑制剂,其中一些被制药公司开发和测试。秦燕耶鲁大学的实验室检查growth-stopping一KDM5抑制剂对乳腺癌的影响癌症细胞。

耶鲁大学的这个项目,与合作伙伴和NCATS,是通过埃默里的化学生物学探索中心,已在化学生物学协会指定专门的中心,发现发动机的国家癌症研究所的下一个(国家癌症研究所实验疗法)计划旨在加速发现和开发新的和创新的癌症药物通过多学科研究团队。艾莫利大学的中心是参与该财团通过研究分包Leidos生物医学研究,Inc .,主承包商弗雷德里克国家癌症研究实验室。bob88体育平台登录

组蛋白demethylases做什么和为什么他们重要:

组蛋白是spool-like蛋白质在细胞核DNA包装。特定基因活性和转录成RNA,组蛋白必须搬出去。各种酶准备游行(RNA转录)通过添加标志:调整组蛋白化学。

KDM5 demethylases删除修改(对赖氨酸甲基甲基4组蛋白H3)基因活跃的迹象。因此,他们帮助维持基因处于“关闭”状态。KDM5抑制剂因此可能会保留一些基因,但他们不一定相同的所有细胞类型。

在这篇文章中,研究者关注的影响乳腺癌细胞,而其他实验室表明KDM5酶与药物耐受性或抵抗肺癌,胶质母细胞瘤和黑色素瘤。

秦燕耶鲁大学的研究小组发现,只有某些类型的乳腺癌细胞的增长停止KDM5抑制剂。举个例子,一个细胞系HER2 +(一个标记,表明可能应对药物曲妥珠单抗),但另一个细胞系,代表“三阴”不是。

“我们已经有了线索,一些乳腺癌细胞系对KDM5更敏感基因击倒。这可能表明KDM5抑制剂将更积极的对HER2 + luminal-type细胞和基底细胞,”燕说。

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