研究人员确定genome-modifying酶与Rett综合症

Rett综合症,一种罕见的和使人衰弱的神经发育障碍,表现出许多autism-like特征。现在麻省理工学院的研究人员发现了一种蛋白质,这种蛋白质在障碍中起着重要的作用。的研究人员发现,破坏蛋白质,组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3),可以导致认知和社会障碍。

这一发现发表在《华尔街日报》自然神经科学可以打开一个新的研究Rett综合症的大道,以及潜在的目标治疗疾病。它也可能影响我们的理解自闭症谱系障碍和学习障碍,根据作者Alexi诺特,前在实验室博士后Li-Huei蔡Picower研究所为麻省理工学院学习与记忆。

Rett综合症是一种罕见的遗传性疾病的大脑,主要影响女孩和导致运动功能受损和知识的能力。患有注意力缺陷多动症的儿童通常开发独特的重复的手部运动,如绞,以及自闭症特征。

这种综合症是由MeCP2基因的突变引起的。之前的研究表明,这种突变的一个作用是防止基因与蛋白质交互复杂NCoR / HDAC3。

然而,HDAC3蛋白在大脑的确切功能尚不清楚。调查是否在认知过程中发挥作用的蛋白质,诺特和他的同事们进行了实验小鼠在HDAC3删除。

他们发现HDAC3的损失导致社会和智力障碍和运动协调的损失,以及重复动作类似于独特的手绞在此病的患者。

HDAC3进一步研究时,他们发现蛋白质调节神经元基因的一个子集,包括那些参与突触功能和神经冲动的传导。

研究人员然后给小鼠MeCP2删除模型Rett综合症,并发现HDAC3无法绑定到这些基因。

“看来HDAC3直接调节这些基因,和依赖MeCP2,”诺特说。

了解HDAC3蛋白调节基因,然后研究人员进一步分析。特别是,他们希望确定任何图案,或模式的DNA序列,调控蛋白,称为转录因子,可以绑定。转录因子是蛋白质,控制基因组内基因开启或关闭。

他们发现图案所谓FOXO转录因子,丰富的基因似乎被HDAC3激活。这些FOXO转录因子也富含似乎被MeCP2激活的基因,根据诺特。

HDAC3删除时,他们发现FOXO转录因子的能力降低,导致下降基因表达。

有意义,作为FOXO乙酰化作用的转录因子是影响其与DNA结合的能力。删除HDAC3 FOXO转录因子的乙酰化水平增加,减少他们与DNA结合的能力。

为了查明这种效果可以看到在患有此病,研究人员分析了细胞基因突变的患者认为块HDAC3和MeCP2的绑定。

作者获得病人细胞诱导多能干细胞,或成年细胞被重组成一个胚胎干细胞的状态。这些被进一步re-programmed为神经祖细胞。

“我们发现,有减少HDAC3绑定在这个Rett突变的存在,也有绑定的转录因子,减少FOXO3,这与基因表达减少,”诺特说。

当研究者更正Rett突变细胞,使用CRISPR / Cas9基因编辑工具,他们发现HDAC3和FOXO3绑定恢复,和基因表达的变化被取消,诺特说。

MeCP2纸很好地联系,一个经典的DNA结合蛋白,HDAC3,组蛋白修饰酶,根据Hongjun歌,约翰霍普金斯大学医学院的神经学教授,他并没有参与这项研究。“这因此链接不同的表观遗传机制共同调节重要的神经功能,”他说。

“因为突变的MeCP2导致此病,目前的研究还提供了潜在的治疗治疗策略,“歌补充道。

这些发现应该提供研究人员在寻找一条新途径探索Rett综合症,背后的机制以及潜在的治疗,诺特说。

但它也可能产生更广泛的影响,因为还有其他HDAC3复杂的核心组件,可以影响突变导致自闭症谱系障碍或智力方面的缺陷,他说。

“因为有突变的额外组件复杂,与自闭症和智力障碍,我相信调控基因表达与HDAC3可能更广泛适用,尽管这还有待测试,”他说。