Treacher Collins综合征的三个不同基因突变有相似之处
斯托尔斯医学研究所的科学家们报告了一份详细的描述，描述了功能损害突变是如何在bob88体育平台登录polr1c而且polr1d特里奇·柯林斯综合征(TCS)是一种罕见的先天性颅面发育障碍，估计每5万名活产儿中就有1人受其影响。
综合研究结果，发表在最新一期的公共科学图书馆遗传学，揭示了一种统一的细胞和生化机制是TCS的病因和发病机制及其可能的预防的基础，而不考虑致病基因突变。
三个人类基因失去功能的突变，TCOF1, POLR1C而且POLR1D在这种先天性颅面疾病的诊断中，有90%是由先天性颅面疾病引起的。
TCS的临床表现包括面部异常，如小颌和腭裂，听力丧失和呼吸问题。TCS患者通常要接受多次手术，但很少能完全矫正。通过揭示所有三个基因共同的作用机制，Stowers的科学家已经推进了对TCS病因和发病机制的科学理解，并确定了预防或治疗出生缺陷的可能的新途径。Stowers研究员Paul Trainor博士的实验室的这项最新研究聚焦于Polr1c和Polr1d，它们作为TCS的遗传原因的作用在2011年的一项研究中被揭示，该研究针对的是一小群被诊断为TCS但没有TCS的患者TCOF1突变。不像POLR1C而且POLR1D, TCOF1长期以来被认为是TCS的致病基因，因此得到了更广泛的研究。
“在我们开始这项研究之前，我们对它的作用一无所知Polr1c而且Polr1d研究报告的主要作者Kristin Watt博士说公共科学图书馆遗传学特雷纳实验室的论文和博士后科学家。“用斑马鱼作为我们的动物模型，我们开始探索polr1c而且polr1d在胚胎发生过程中，更具体地说，在颅面发育过程中。”
特雷纳、瓦特和他们的合作者将他们的研究结果与polr1c而且polr1d他们和其他实验室之前的研究成果Tcof1．在所有三个功能丧失模型中，研究人员发现，导致颅面发育异常的TCS表型的细胞事件链起源于核糖体，核糖体是将信使RNA转化为蛋白质的细胞成分。就像Tcof1的基因,polr1c而且polr1d研究发现，突变会干扰核糖体的生物发生，或核糖体的产生，影响祖细胞的产生和存活神经嵴细胞，颅面骨、软骨和结缔组织的前体。
在所有三种动物模型中诱发基因科学家们确定，核糖体生物生成缺陷触发了前体中p53依赖的细胞死亡机制神经嵴细胞。由于p53基因的激活，发育中的胚胎不再作出神经的数量嵴细胞需要适当地形成颅面骨骼。
然而，在polr1c而且polr1d模型如Tcof1Stowers的科学家发现，通过实验阻断p53激活，他们可以恢复神经嵴细胞的数量，从而挽救动物模型的颅骨软骨。
尽管有拯救作用，但特雷纳说，他并不认为“基因组的守护者”——由于p53基因具有抑制癌症的能力，它通常被称为“基因组的守护者”——是在胚胎发育过程中预防或减少TCS的潜在疗法的基础。的p53基因他说，维生素a与癌症的关联使得抑制其功能的风险太大。
特雷纳说，预防或治疗TCS的一个风险更低、可能更有效的靶点是增强核糖体，因为所有三个致病基因的功能丧失突变都涉及核糖体RNA (rRNA)的转录。例如，Polr1c和Polr1d是RNA聚合酶I和III的亚基，它们对核糖体的生物生成至关重要。
“与阻断p53相比，更好的方法可能是通过治疗核糖体生物生成中的问题来预防TCS，该问题会触发p53的激活和神经嵴细胞的丢失，”特雷纳说。
在他们对斑马鱼胚胎的研究中，特雷纳和合作者也确定了这一点polr1c而且polr1d是时空和动态表达的，特别是在颅面发育过程中。此外，斑马鱼胚胎与polr1c而且polr1d功能缺失突变导致颅面软骨发育异常，模拟患者TCS的临床表现。特雷纳说，他和他的同事们对基因突变感到惊讶polr1c而且polr1d以及Tcof1具体的影响颅面发展因为核糖体的生物生成发生在身体的每个细胞中。他说，作为核糖体复合体一部分的基因突变预计会对这些细胞中的每一个都有害。然而，在斑马鱼模型中，突变似乎主要影响祖神经嵴细胞。特雷纳说，他和他的团队从理论上推断，在胚胎发生过程中，祖神经嵴细胞可能对核糖体生物生成的缺陷特别敏感。
因此，该研究揭示了TCS的新动物模型:斑马鱼polr1c而且polr1d丧失突变。此外，共同作用机制的存在可能简化研究，特别是寻找预防或治疗TCS的治疗方法。由于这三种致病基因之间的相似性，“我们也许能够开发出创造性的方法来预防TCS，这将证明对具有其中一种基因突变的风险个体是有效的，”特雷纳说，他研究TCS和相关颅面发育障碍的分子起源和发展已经有10年了。
