发现一个新的原则在乳腺癌化疗抵抗

实验室研究显示一个完全意想不到的过程获得耐药性,绕过了需要重新建立DNA损伤修复乳腺癌BRCA1或BRCA2基因突变。报告的调查结果,安德烈生理压力,博士和Shyam夏朗,博士,在美国国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院的一部分,和他的同事们,7月21日,2016年自然。

在正常细胞中,蛋白质BRCA1和BRCA2作为DNA损伤传感器,测量员,急救员。他们帮助执行复杂的功能,促进受损DNA的修复。人继承某些突变的乳腺癌易感基因1或BRCA2基因有缺陷的DNA修复和增加患乳腺癌的风险,卵巢癌和其他癌症。具体来说,突变乳腺癌易感基因1和BRCA2占20%到25%的遗传性乳腺癌和5%到10%的乳腺癌。减少破坏DNA在细胞的修复能力乳腺癌易感基因1或BRCA2突变使敏感细胞DNA损伤药物。然而,乳腺癌最终获得抵抗这些药物。记录机制等发展中化学抵抗肿瘤之一是通过精确的DNA修复途径的修复,修复DNA断裂引起的化疗。

压力的实验室在过去的十年里他试图理解细胞调节DNA修复机制在正常和致病性的状态。“这是复杂的机制,肿瘤细胞进化绕过需要准确的DNA修复,形成我们的研究的基础上,“说压力。“一个更深层次的知识驱动的过程耐药性在突变的肿瘤会导致新的治疗方法针对肿瘤特异性漏洞。”

在这项研究中,研究人员与DNA复制叉的保护和稳定的又一个主要耐药机制BRCA1/2-mutant乳腺癌和卵巢癌。复制是一个细胞的过程,产生两个从单个DNA分子的DNA复制。这个dna复制过程是一个重要的步骤在细胞分裂和发生在定义位置称为复制叉。

复制叉的运动,因为它可以中断迁移沿着DNA分子的存在形形色色的DNA和蛋白质结构,集体和松散称为复制叉的障碍。复制叉的中断迁移导致所谓停滞叉。在复制叉停滞,BRCA1和BRCA2蛋白也呼吁保护新合成的DNA链。如果没有这些蛋白质,复制叉是稳定和新合成的DNA降解,从而增加基因组不稳定性,增加灵敏度能损伤DNA的药物。

研究人员能够识别其他蛋白质,如PTIP CHD4 PARP1,积极推动复制叉扰动通过酶降解的招聘新合成的DNA。没有这些蛋白质保护DNA复制叉和显著逆转的药物敏感性乳腺癌易感基因1 -和BRCA2突变细胞,使它们chemoresistant。这些研究还强调了复杂的方式由肿瘤细胞可以逃避化疗干预措施和获得耐药性,因为破坏多种蛋白质的活动导致相同的复制叉终点保护。这些结果的临床相关性,这些蛋白质的表达似乎是患者的一项指标乳腺癌易感基因1 -和BRCA2与dna有害突变肿瘤对化疗反应。

在一起,这些结果强调的重要性复制叉基因组不稳定性的障碍和药物敏感性的上下文中BRCA1/2突变。结果还表明,这些蛋白质的细胞水平可以作为获得抗病性的预后因素BRCA1/2突变的癌症。

“我们的工作是开始不仅精炼,而且重新定义,目前的教条,即恢复DNA修复途径是唯一手段BRCA1/2结论生理压力突变细胞可以成为chemoresistant。”