广泛中和艾滋病毒抗体工程是更好的疫苗先导
艾滋病毒疫苗开发的一种方法依赖于广泛的中和抗体(bnAbs)，以保护免受不同传播的艾滋病毒毒株的感染。bnAbs是从感染hiv病毒的个体中分离出来的，但它们是高度进化和不寻常的抗体。8月25日发表的一项研究PLOS病原体报告提出了一种合理的方法来确定bnAbs的基本特征，提出了可能更适合艾滋病毒疫苗设计的简化版本，然后使用对简化的bnAbs的分析来指导疫苗蛋白质的设计，以引出类似的抗体。
广泛的中和抗体虽然在一些艾滋病毒感染者中出现，但从未因接种疫苗而诱发。这可能是因为bnAbs是罕见的、不寻常的抗体，是由HIV在体内的进化所驱动的持续的突变适应所产生的。
假设不是所有的bnAbs的特征都是其理想功能所必需的，Ian Wilson, Dennis Burton, William Schief和来自斯克里普斯研究所和位于美国拉霍亚的IAVI中和抗体中心的同事们开始设计最小化稀有特征的HIV bnAbs。为了量化bnAbs的不寻常特征，研究人员开发了一种计算方法，他们称之为抗体特征频率(AFF)方法。它将编码bnAb的DNA序列的特征与来自人类记忆B细胞(产生抗体的细胞)的大量参考序列的特征进行了比较，这些参考序列来自多个从未感染过艾滋病毒的健康捐献者。
将AFF应用到一组bnAbs上，研究人员发现HIV bnAbs和“正常”人类记忆抗体在特征频率上有很大(几个数量级)的差异。他们说，这表明“已知的有效HIV bnb通常为指导HIV疫苗的开发提供了很差的直接线索，因为具有相似特征的抗体不太可能以一致的方式产生”。他们还得出结论:“需要设计或发现具有更高特征频率的强效HIV bnAbs(即较少的罕见特征)，以便将疫苗工作的重点放在更有可能诱导的强效bnAbs靶向的抗原表位上”。
AFF已经表明，VRC01是一种有效的bnAb，是最不寻常的bnAb之一，也就是说，它与正常的人类抗体共享很少的特征。另一方面，对VRC01的结构分析表明，许多不寻常的特征可能不是它结合和中和艾滋病毒的能力所必需的。因此，研究人员生成了VRC01的简化衍生物。他们测试了许多候选的结合多种HIV毒株的能力，最终得到了两个最小突变的vrc01类bnAbs，具有良好的中和广度，其效力与亲本bnAbs相比只有轻微或中度减弱。
两种工程抗体中的一种名为Min12A21，在本研究检测的所有HIV bnAbs中具有最高的特征频率(即与正常记忆抗体有更多的共同特征)，同时保留了对HIV的特异性(改变抗体时的一个担忧总是它们可能也会对人类宿主的抗原产生反应)。
然后，研究人员将最小的突变划分为抗体和病毒靶蛋白之间的空间簇。利用突变和结构分析以及中和分析，他们确定了从最初接触疫苗引起的抗体到具有bnAb活性的成熟抗体所需的突变步骤。他们还预测了每一步疫苗抗原中可能促进这种突变的变异。把所有的数据放在一起，他们提出了在最初的疫苗接种之后的顺序增强策略，以逻辑顺序选择突变集群。
研究人员总结道:“我们已经开发出了有效的HIV bnAbs，与现有的bnAbs相比，它可能是更容易控制的疫苗目标，我们已经提出了一种引出它们的策略。”他们承认这一策略仍有待检验，尽管如此，他们还是建议“这种简化的方法疫苗以抗体和抗原结构为指导的设计，可用于设计其他HIV抗体候选疫苗或针对其他病原体的保护性抗体”。
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