改变神经兴奋性机制的发现为研究神经精神疾病提供了一扇窗

癫痫、神经性疼痛、焦虑、抑郁、吸毒成瘾和阿尔茨海默氏症等疾病都与大脑神经元兴奋性的变化有关。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员首次发现，众所周知的基因表达控制机制——DNA甲基化的动态变化——也与神经细胞兴奋性的变化有关。

这表明改变兴奋性的DNA甲基化变化可能是神经精神疾病的一种机制，这种变化的位点可能提供潜在的治疗靶点。这项研究今天发表在科学的信号．

脑细胞中DNA甲基化的变化一直是一个非常活跃的研究领域，因为这些表观遗传变化被证明可以改变形成和维持长期记忆所需的基因的表达。到目前为止，对DNA甲基化如何影响神经元的内在膜兴奋性(IME)的机制理解是缺乏的。

输入法是一个神经元对来自其他神经元的信号刺激的反应。超过阈值刺激，接收神经元触发一种称为动作电位的电波，加速细胞的轴突刺激神经回路中的下游细胞。例如，这种来自大脑运动皮层的动作电位是发送给肌肉的信号，以启动随意运动，例如指向一个手指。

UAB医学院神经生物学教授兼临时主席、通讯作者John Hablitz博士领导的UAB研究人员发现，在培养的大鼠新皮层神经元中抑制DNA甲基化的治疗会导致这些神经元的IME增加，这可以通过刺激神经元时一系列动作电位的频率增加来证明。

“这是一个非常重要的变化，”哈布利茨说。“如果你把动作电位的变化比作眼睛里闪烁的光，就像微弱的光变成了非常明亮的光。”

之前的各种研究表明，通过甲基化或去甲基化对DNA的表观遗传重塑导致了突触中的变化，在突触中，一个神经元通过通过小间隙发送的化学信号或电信号与另一个神经元进行通信。Hablitz和他的同事们现在已经证明表观遗传重塑也可以改变单个神经元的电生理特性。

实验的细节

UAB的研究人员首先表明，用RG108药物抑制DNA甲基转移酶(DNMTi) 24小时可以增加培养的大鼠皮层锥体神经元的IME，这是电流钳电生理学所显示的。

然后他们表明，兴奋性的增加需要DNA胞嘧啶碱基的酶去甲基化和转录。他们还表明，神经元活动对于dnmti增强的IME是必需的，因为抑制NMDA受体对脑的影响神经元阻断dnmti增强的输入法。NMDA受体已知参与削弱或加强神经连接中的突触，这些变化被称为突触可塑性，并形成记忆。

UAB小组还发现了一个特定的分子靶点，即离子通道的SK家族，参与了兴奋性的增强。一种专门抑制这些通道的药物产生了与dnmti增强的IME类似的IME增加。

Hablitz说:“我们开始了解神经元可塑性的复杂性，我们的研究结果表明突触可塑性和固有膜兴奋性的可塑性都涉及。”