科学家们揭示为什么有ApoE4基因的人更容易受到阿尔茨海默氏症

几十年来,科学家已经知道基因的两个副本的人称为载脂蛋白E4 (ApoE4)更有可能有阿尔茨海默病比其他人群,享年65岁。现在,索尔克研究所的研究人员已经确定了ApoE4之间的连接和蛋白质积累与阿尔茨海默氏症有关,它提供了一个可能的生化解释额外ApoE4如何导致疾病。

“大局是,我们发现了一个非常不同的方式思考如何监管蛋白质在阿尔茨海默氏症,”艾伦Saghatelian说,索尔克教授和弗雷德里克博士持有人Paulsen椅子索尔克的克莱顿肽生物学基础实验室。他们的发现,出现在2016年8月出版的美国化学学会杂志》上强调看的重要性与老年痴呆症有关的基因和蛋白质不是经典取得进步在理解这种疾病。

晚发性阿尔茨海默病的子集障碍发生在人们65岁和over-affects超过500万的美国人,和特点是进步的记忆丧失和痴呆。科学家们提出各种各样的假设其原因,包括蛋白质的积累集群称为β-淀粉样蛋白板块和τ缠结在大脑中。

载脂蛋白E有三个版本,或变种,称为ApoE2 ApoE3 ApoE4。所有的载脂蛋白e蛋白有相同的正常功能:携带脂肪、胆固醇和维生素在整个身体,包括进入大脑。虽然ApoE2保护和ApoE3似乎没有影响,ApoE4的突变是一个行之有效的晚发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。先前的报道表明,ApoE4可能影响大脑如何清除β-淀粉样蛋白,但发生了什么事分子水平上不清楚。

“ApoE4是最晚发型阿尔茨海默氏症预测基因变化,但是没有人真正理解发生了什么在分子水平上,“Saghatelian说。然而,科学家曾发现提示ApoE4可能降低不同于其他的变种,但ApoE4的蛋白质进行这个故障是未知的。

找到负责降解ApoE4的蛋白质,Saghatelian和研究助理钱楚,这篇论文的第一作者,筛选组织潜在的怀疑和关注一个叫做高温要求丝氨酸肽酶的酶A1 (HtrA1)。

当他们如何用ApoE3 HtrA1退化ApoE4相比,他们发现,酶处理比ApoE3 ApoE4,咀嚼ApoE4分成更小、更不稳定碎片。研究人员证实了观察分离出蛋白质和人体细胞。发现表明有ApoE4的人可以少ApoE整体在他们的大脑细胞和蛋白质的分解产物。

“有一个想法被ApoE4分解产物可能有毒,”Saghatelian说。“现在,知道休息下来的酶,我们实际上有一种方法来测试这个想法”。

但它不仅仅是一个缺乏完整的ApoE或其片段的增加可能导致阿尔茨海默氏症ApoE4的人。Saghatelian楚还发现ApoE4-because它很好地结合HtrA1-keepsτ蛋白分解酶,负责τ缠结与阿尔茨海默氏症有关。

“人们想τ或β淀粉样蛋白是引起阿尔茨海默氏症,但这表明,我们需要考虑更多关于蛋白质可以在全球范围内影响τ或淀粉样蛋白通过生化途径,“Saghatelian说。

结果需要被测试,证实了在动物研究人员可以确定HtrA1 ApoE4和阿尔茨海默氏症在人类之间的联系。但是如果他们成立,他们可以指向更好的理解疾病和潜在的新的治疗策略。

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