焦虑的新角度:令人惊讶的发现,特定的脑细胞是关键目标
![In the 'gangplank' experiment, for example, the genetically altered mice were perfectly willing to venture onto an elevated maze, even the 'open' section whose protective walls were removed Credit: Boston Children's Hospital 焦虑的新角度](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2016/anewangleona.jpg)
临床焦虑影响了多达30%的美国人,他们非常需要更好的治疗,副作用更少。该杂志于9月6日发表了波士顿儿童医院的一项研究《分子精神病学》研究发现,下丘脑中的某些神经元在引发焦虑方面起着核心的、此前未知的作用。内分泌科的Joseph Majzoub医学博士和Rong Zhang博士说,针对它们,而不是整个大脑,可能会为焦虑和其他精神疾病提供更有效的治疗。
小鼠实验表明,在这组神经元中选择性阻断应激激素促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)消除了动物的天然恐惧。缺失基因的老鼠很容易走高的跳板,探索明亮的地方,接近新奇的物体——这些都是正常老鼠所避免的。
近40年前发现的CRH协调了我们身体和行为上的压力反应,通常被称为“战斗或逃跑”反应。这种反应可以帮助我们在面对威胁时生存下来,但当它在错误的时间或过于强烈地被激活时,它会导致焦虑和/或抑郁。
出于这个原因,一些制药公司已经开发了crh阻断药物,作为SSRIs和苯二氮卓类药物的可能替代品,这些药物有副作用焦虑性障碍.然而,结果令人失望:在8个已完成的CRH拮抗剂治疗抑郁或焦虑的II期和III期试验中,有6个已经发表,结果基本是负面的,Majzoub说。
张有一种预感,像上述药物试验中所做的那样,在整个大脑中阻断CRH并不是最好的方法。“阻断整个大脑的CRH受体是行不通的,”她说。“我们认为这些影响在某种程度上是相互矛盾的。CRH在大脑中产生的位置不同,可能会产生不同的影响。”
通过基因工程,张和她的同事选择性地从小鼠下丘脑的大约1000个神经细胞中去除CRH基因。(为了做到这一点,他们使用了一种基因技巧,只在表达另一种名为SIM1的基因的细胞中敲除该基因。)
目标细胞位于室旁核,这是下丘脑控制应激激素(如皮质醇)释放的区域。但令张教授惊讶的是,这些细胞中CRH的缺失不仅影响了激素分泌,还显著减少了小鼠的焦虑行为(警惕、怀疑、恐惧)。
Majzoub说:“我们已经知道CRH控制激素反应,但最令人惊讶的是行为反应完全减弱了。”“这是一个非常有力的发现:我们观察的每一个参数都表明,这种动物受到的抑制要小得多。”
例如,在“跳板”实验中,转基因小鼠完全愿意冒险进入高架迷宫,即使是保护墙被移除的“开放”部分。
同样地,当给小鼠提供一个开放的区域时,转基因小鼠会更多地探索其中心,而不是像对照组小鼠那样徘徊在外围。
另一个令人惊讶的发现是,室旁核中分泌的CRH在大脑中比原来认为的更多的地方——包括控制行为应激反应的区域。Majzoub说:“让我们完全惊讶的是,控制点位于下丘脑的一小部分。”
Majzoub承认,仅在一部分神经元中阻断CRH的产生在人类身上具有技术上的挑战性。但如果能做到这一点,它可能有助于治疗严重的焦虑或创伤后应激障碍(PTSD)。
他说:“仅仅阻止某些释放CRH的神经元就足以在很大程度上改变行为。”“我们不知道如何做到这一点,但至少我们有了一个起点。”