BCL11A-based基因治疗镰状细胞病通过关键的临床前试验
高精密度基因治疗病毒,插入,然后血液干细胞移植,显著减少sickle-induced与镰状细胞病小鼠的红细胞破坏,dana - farber波士顿儿童癌症研究人员和血液障碍中心今天的报告临床研究杂志。
把一个几十年的发现的工作奠定了基础镰状细胞病到床边。一个临床基因治疗在实验室试验中,利用呈现无害的病毒,预计将在明年推出。
镰状细胞病是由突变引起的血红蛋白,携带氧气的蛋白质在红色血细胞,通常导致的细胞变硬并假设弯曲或者“镰状”的形状。这些镰状细胞活的比那些久健康的血红蛋白,从而导致贫血。他们也结合在一起,导致血流的阻塞会引起严重的疼痛和全身器官损伤。
新的基因治疗研究的高潮,回到1980年代,发现镰状细胞病是温和的人红细胞携带一种胎儿的血红蛋白。胎儿血红蛋白正常尾巴出生后,但在2008年,波士顿丹娜-法伯/儿童研究者斯图尔特·奥尔金博士和Vijay Sankaran,医学博士,博士表明,抑制基因称为BCL11A-which充当“关闭”开关重新启动胎儿血红蛋白生产。在2011年,使用这种方法,他们在老鼠纠正镰状细胞病,更换有问题的β(“成人”)导致镰状血红蛋白与健康的胎儿血红蛋白。
把这个洞察疗法,dana - farber波士顿儿童领导的研究小组的研究人员大卫·a·威廉姆斯,医学博士,基督教Brendel博士和Swaroopa开瑞,博士,面临一个主要问题:BCL11A,他们发现,有一个重要的角色造血干细胞。时沉默与镰状细胞突变,老鼠血液干细胞不能灌输长期动物的骨髓,最终变得枯竭。灌输这种失败会使基因治疗无效,还导致严重的问题与血液发展。
为了规避这个问题,团队执行一些复杂的工程,创建一个沉默BCL11A基因治疗病毒有选择地血红细胞的前体。血液干细胞治疗这种基因疗法,移植到老鼠,道成功和减少的迹象镰状细胞病(溶血性贫血和网织红细胞增多)。
此外,在血红细胞从老鼠和四个患有镰状细胞病,胎儿血红蛋白挤出β镰状血红蛋白,占至少80%的总血红蛋白在细胞中。这超过了研究者的最初目标50%的胎儿hemoglobin-likely足以避免临床镰状细胞病。
“倾向于红细胞镰刀non-sickling多少成正比与镰状血红蛋白,”威廉姆斯解释说,这项研究的资深作者和dana - farber波士顿的儿童。“BCL11A压制胎儿血红蛋白,这不会导致镰状,并激活β血红蛋白,这是患有镰状细胞(贫血)病的影响。所以当你敲门BCL11A下来,你同时增加胎儿血红蛋白和压制镰状血红蛋白,这就是为什么我们认为这是最好的方法在镰状细胞病基因治疗。”
精密工程
选择性地推倒BCL11A的几层工程。作为基因治疗载体的核心,研究人员利用基因代码的一个片段称为短发卡RNA BCL11A基因(成分),使其失去活性。让它进入细胞,它们嵌入成分在另一个代码,一个微rna,通常细胞识别和处理。让这个装配工作在正确的时间在正确的位置,他们连接β血红蛋白表达的启动子,加上监管元素活跃的前身红细胞。最后,他们整个包插入一个慢病毒人类工程的安全使用。
老鼠和镰状细胞性患者的血液干细胞被暴露在操纵病毒,将新的遗传物质。转基因的红细胞前体开始生产胎儿血红蛋白而不是变异的β血红蛋白,同样的目的。
双重效益
镰状细胞病的其他基因疗法试验正在进行或正在开发。而不是干扰BCL11A,这些方法是引入编码的胎儿血红蛋白的基因本身或纠正β不镰状血红蛋白。
威廉姆斯认为,BCL11A-based镰状细胞疾病的基因治疗方法,将大幅提高non-sickling与镰状血红蛋白的比例。他指出,这种方法在beta-thalassemia也可能是有益的,另一个血液疾病涉及缺陷β血红蛋白。
威廉姆斯已经启动了多个dana - farber波士顿儿童其他基因治疗试验,已成为一个世界领先的中心儿科遗传疾病的基因治疗。他的团队现在是采取最终措施向FDA批准临床基因治疗试验在镰状细胞病,预计将在2017年初开始。
进一步探索
