在晚期肺癌中应用液体活检的案例日益增多
本周发表在该杂志上的一项新研究表明，对于晚期肺癌患者来说，非侵入性液体活检可能是一种更有效、更合适的替代方法，可以检测临床相关突变，并帮助指导他们的治疗过程临床癌症研究来自宾夕法尼亚大学(ACC)艾布拉姆森癌症中心的研究人员。
在宾夕法尼亚大学ACC治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，从液体活组织检查(从血液中捕获的无细胞循环肿瘤DNA (ctDNA))中检测到的突变非常相似组织在下一代测序测试中确定的活组织切片:EGRF, TP53和ALK，仅举几例。更重要的是，在一些病例中，随着患者病情的进展，液体活检捕捉到了在组织活检中没有发现的临床相关突变。
这些数据增加了支持使用液体活检的越来越多的证据，特别是当组织样本不存在或难以获得时，就像肺癌和其他已经转移到全身的癌症一样。在这项研究中，102名患者中约有一半没有可排序的活检组织，因此研究人员依靠血液检测来检测突变。此外，随着疾病的进展和治疗方法的改变，临床医生现在看到晚期NSCLC中出现了可靶向的耐药突变。作者说，要跟上这种进化，传统的组织活检并不可行，而连续的血液样本则更有可能。
资深作者Erica L. Carpenter博士，工商管理硕士，循环肿瘤材料实验室主任，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究助理教授说:“这代表了一种范式转变。”“组织活检测序结果一直被认为是比较ctDNA结果的金标准。我们的工作表明，即使在没有所谓的金标准的情况下，人们也可以根据ctDNA结果采取行动，并在这些患者中获得临床反应。它还提供了检测的优势，不会给患者带来不适，并可能存在与侵入性活检相关的风险。”
重要的是，这项研究解决了最近发布的“癌症登月蓝带小组报告2016”中提出的一个紧迫的、未满足的需求，该报告呼吁更多努力开发包括ctDNA在内的标记物的非侵入性检测，以加速检测耐药疾病出现的能力。该报告指出:“能够准确预测患者何时可能产生耐药性，可能对为个别患者选择适当的癌症疗法产生深远影响。”报告指出，蓝带小组成员提出了10项关键建议，其中包括ACC主任Chi Van Dang医学博士。
在这项研究中，研究人员在2015年2月至2016年3月期间连续招募了102名在宾夕法尼亚大学接受治疗的晚期NSCLC患者，这些患者的血液样本作为常规临床护理的一部分被送往ctDNA检测。大多数是女性(68%)患有腺癌(81%)和IV期疾病(96%)，都采用不同的治疗方案。
在所有102名患者中收集液体活检样本，并送往加利福尼亚的Guardant Health进行基因组分析;采用70基因Guardant360面板。组织样本只能在50名患者中收集，随后在宾夕法尼亚大学个性化诊断中心用47个基因组进行分析。
在50名患者中，两种方法都检测到41个突变，而在组织样本中检测到24个治疗靶向驱动因子EGFR突变(一种已知的肺部疾病驱动因子)，在ctDNA样本中检测到19个。重要的是，当同时获得样本时，两种测试之间的一致性接近100%，当血液样本在组织样本后间隔较长时间采集时，不一致性增加。对此的一种解释可能是血液测试可以检测到新的突变，这些突变已经进化到抵抗治疗，而在最初的组织测试时可能无法检测到。在8个液体样本和仅4个组织样本中鉴定出EGFR T790M耐药突变。
作为疾病监测的一部分，我们还对6名患者进行了连续的液体活检，在所有6例病例中，结果都有助于指导临床决策，要么是通过确定驱动因素或耐药突变来适应靶向治疗，要么是通过确认当组织样本不可能时，化疗可能是最佳行动方案。
研究人员还描述了其中三名患者的临床病史，ctDNA在他们的治疗过程中检测到治疗靶向变异的出现。1例患者在诊断时表现为转移性疾病，组织活检未检测到EGFR、ALK或ROS1变异。转诊到Penn后，ctDNA检测显示EML4-ALK易位和TP53突变，患者开始接受克唑替尼单药治疗，症状明显改善。治疗两个月后，重复ctDNA检测显示EML4-ALK下降，TP53突变未检测到，这与症状和影像学改善相关。另外两名患者也有类似的成功经历。
为了进一步了解ctDNA下一代测序的潜在临床可操作性，所有检测到的突变也与美国食品和药物管理局(FDA)批准的、非适应症或研究性疗法进行了交叉引用。大多数患者(70%)被确定有相关的临床试验可用，56(55%)名患者有超适应症靶向治疗可能被使用，32(31%)名患者有fda批准的治疗可供他们靶向检测到的突变。
综上所述，这些数据表明，NSCLC患者的液体活检可以产生具有高度临床相关性的结果，包括检测EGFR、ALK和其他基因的治疗靶向突变。
根据作者的说法，这是同类研究中最大的使用临床检测来监测NSCLC患者的研究。它还首次证明了非侵入性血液检测在无法进行组织分析的患者中的临床应用。
下一步是计算液体活检在诊断中作为组织检测的补充，以及在基因异质性转移性疾病的背景下。在这里，研究人员报告了6例患者的ctDNA序列检测，但指出需要更大规模的研究来进一步评估ctDNA监测对治疗选择的影响，包括那些没有检测到治疗靶向突变的患者以及可能需要检查点抑制剂的患者。
联合作者Corey J. Langer医学博士说:“针对肺癌患者的靶向治疗的数量不断增加，伴随着对实时检测治疗靶向突变的诊断的需求。”Corey J. Langer是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心血液学/肿瘤学教授和胸部肿瘤学项目主任，也是该试验的治疗医师。“越来越多的液体活检被证明有助于满足这一需求。而组织样本这种非侵入性方法可能仍然是初始诊断过程的主要部分，它似乎是我们工具箱中另一个强大的工具，可以帮助确定最佳的治疗方案肺癌病人．"
