罕见和常见的基因变异共同导致颅骨融合障碍

在生命的第一年，人类大脑的大小会增加一倍，并在青春期继续增长。但有时，婴儿头骨的松散连接板过早融合，这种疾病被称为颅缝闭锁。这种疾病的变体会导致面部和颅骨畸形，并对年轻的大脑造成潜在的破坏性限制。

由洛克菲勒大学校长理查德·p·利夫顿(Richard P. Lifton)领导的一个研究小组，当时在耶鲁大学，已经确定了一种影响颅骨顶部缝合的颅缝闭合的突变。结果出现在eLife．

利夫顿说:“虽然这一发现将立即帮助我们诊断和建议患者，但它对理解复杂特征的遗传学也有更广泛的意义，包括许多人类疾病。”利夫顿是洛克菲勒人类遗传学和基因组学实验室的负责人，在搬到洛克菲勒之前曾是霍华德休斯医学研究所的研究员。

他和他在耶鲁大学的团队，包括整形和重建外科的约翰·珀辛和同事们，发现罕见突变一种基因与另一种基因的常见变异共同导致中线颅缝闭锁。因此，这种疾病是基因之间的相互作用如何导致疾病的一个独特例子。

零星的继承

中线颅缝闭锁发生在婴儿颅骨上软点前后的缝合线提前闭合时，会产生脊状突起或其他扭曲，在某些情况下还会导致神经系统问题。第一作者Andrew Timberlake，医学博士。他是耶鲁大学利夫顿实验室的一名学生，利用社交媒体招募了参与这项研究的191个家庭中的许多人。

通过绘制出这种疾病在家庭中的遗传图谱，研究小组注意到，这种疾病在家庭中的表现是不可预测的。显然，他们认为，起作用的不仅仅是简单的显性或隐性遗传。当他们对参与者的蛋白质编码基因或外显子组进行测序时，一个基因SMAD6的突变引起了他们的注意。这是有道理的;SMAD6是一种抑制促进骨形成的BMP信号的蛋白质。但并不是每个携带这些罕见的SMAD6突变的人都有中线颅缝闭锁。事实上，与患病孩子共享SMAD6突变的父母都没有颅缝闭锁史——这一发现最初让研究人员感到惊讶。

同案犯

然后，研究小组寻找可能影响相同骨形成途径的突变。之前的一些研究表明，BMP2基因附近有共同的变化，所以他们在家庭中寻找这些变化。

“令人惊讶的是，后来发现受影响的儿童同时遗传了SMAD6突变和常见的BMP2变异。在每个病例中，SMAD6突变来自父母一方，而BMP2风险变异来自父母另一方，这就解释了为什么父母都没有颅缝闭锁，”汀布莱克说。

研究人员认为，BMP2附近的风险变异增加了促进骨骼发育的BMP信号的水平，从而放大了SMAD6抑制这一过程的能力丧失的影响。结果是:颅骨之间的缝隙提前融合。

在研究的家庭中，那些携带罕见的破坏性SMAD6突变和常见的BMP2风险变异的家庭总是患有中线颅缝闭锁，而那些只有SMAD6突变但没有BMP2风险等位基因的家庭患这种疾病的可能性要小得多。这些知识可以帮助医生和遗传咨询师更好地评估家族内的风险。

对疾病风险的新认识

研究人员认为，类似的动态可能在其他罕见的遗传疾病中发挥作用，这些疾病似乎不遵循经典的孟德尔遗传模式。

利夫顿说:“我们的研究结果清楚地展示了罕见变异和常见变异之间的相互作用，为遗传学中一个挥之不去的问题提供了一个解释:为什么一些具有强效罕见突变的个体会患上疾病，而另一些具有相同突变的个体却不会?”

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