科学家发现了破坏对乳腺癌治疗反应的基因

科学家们可能已经解开了决定为什么许多雌激素受体阳性的乳腺癌患者对广泛使用的药物他莫西芬没有反应的基因密码。

伊利诺斯大学的Zeynep Madak-Erdogan领导的一项新研究表明，几个核运输基因水平较高的患者——特别是蛋白质XPO1——更有可能对他莫西芬产生耐药性，从而导致无法治愈的转移性癌症的发展。

然而，他莫西芬与selinexor联合使用，抑制XPO1的活性，增强病人对他莫西芬的敏感性和预防乳腺肿瘤研究人员在该杂志在线发表的一篇论文中报告了这种复发分子内分泌学．

食品科学和人类营养学教授Madak-Erdogan说，研究人员还发现了13个核运输基因的“特征”，包括XPO1，这为临床医生提供了一个生物标记，来预测哪些患者可能对内分泌产生耐药性，并选择可能为这些患者带来更好结果的替代治疗。

雌激素受体阳性的乳腺癌约占所有乳腺癌临床病例的70%。在这些类型的疾病中，患者乳腺细胞的细胞核过度产生一种蛋白质，这种蛋白质与雌激素结合并对雌激素产生反应。它莫西芬是一种自20世纪70年代以来被广泛使用的内分泌疗法，它可以阻断这种结合过程，抑制癌细胞的生长和扩散。

然而，高达三分之一的激素反应性乳腺癌患者对他莫西芬没有有效反应，或最终停止对他莫西芬的反应，这种情况被称为内分泌抵抗。

Madak-Erdogan说，虽然它莫西芬与其他内分泌靶向药物相比仍然非常有效，但确定哪些患者对这种药物有有效反应已经困扰了医生和研究人员一段时间。

目前的研究建立在伊利诺斯州之前的研究基础上，该研究确认了激素ERa是激活和调节激酶ERK5的代理，ERK5是一种蛋白质，从外部细胞传递信号到细胞核，触发细胞增殖或转移的增加。Madak-Erdogan是这项研究的合著者，该研究由斯旺伦德分子和综合生理学教授Benita S. Katzenellenbogen领导，由当时的本科生Rosa Ventrella和Luke Petry共同撰写。

基于这些发现，Madak-Erdogan和她目前研究的合著者假设，核运输基因，特别是XPO1，可能参与了从细胞核输出ERK5，促进侵袭性肿瘤。

科学家们进行了一项多阶段、混合方法的研究，其中包括对乳腺肿瘤遗传数据的元分析，监测人类实验室培养中的基因表达乳腺癌细胞实验用的是患有雌激素受体阳性乳腺细胞肿瘤的小鼠。

通过分析era阳性和era阴性肿瘤中基因表达差异的数据，研究人员最终确定了13个基因在最具侵袭性、最难治疗的乳腺肿瘤中过度表达。

Madak-Erdogan说:“当我们进一步研究基因特征时，我们发现，如果一个病人XPO1的表达水平较高，他们的生存时间就更短，他们在接受他莫西芬治疗时转移更早，内分泌抵抗肿瘤细胞增殖更快。”

在实验室中，研究人员通过在33名患者的他莫西芬溶液中培养他莫西芬反应性乳腺癌细胞100周来模拟内分泌抵抗。当他们以三个时间间隔检测ERK5的活性时，他们发现随着内分泌抵抗的进展，ERK5向细胞核的运输逐渐减少。

假设联合治疗可能有助于恢复内分泌敏感性，研究人员治疗了它莫西芬耐药性乳腺癌同时增加XPO1抑制剂selinexor和他莫昔芬的剂量。

Madak-Erdogan说:“当我们用XPO1抑制剂和他莫西芬联合治疗那些他莫西芬耐药的肿瘤时，我们能够完全阻止肿瘤的发展。”“即使在治疗完成几周后，我们也没有看到任何肿瘤复发。”

“如果我们使用这种组合——用它莫西芬靶向雌激素受体，用抑制剂selinexor靶向XPO1——我们可以延缓内分泌抵抗的发展，有效地杀死肿瘤细胞同时减少剂量它莫西芬这是必要的，”马杜克-埃尔多安说，他还在营养科学部任职。

Madak-Erdogan说，Selinexor已经在临床试验中用于治疗白血病和治疗难治性前列腺癌，它的耐受性很好，患者会经历非常轻微的副作用，随着治疗的继续，副作用会逐渐消失。

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