寻找更好治疗自闭症的线索
作为哈佛医学院的一名研究员，克里斯托弗·w·考恩博士(Christopher W. Cowan)过去经常观察自闭症儿童进入一所特殊学校。
它们提醒着他为什么要待在实验室里，为这种疾病的可能病因和潜在治疗方法梳理线索，这种疾病每68个孩子中就有一个会受到影响。在他目前在南卡罗来纳医科大学的实验室里，他仍然保持着这一形象，在那里他担任威廉·e·默里智能国家神经科学捐赠主席和神经科学系副主席。
他的最新研究发表在本周的eLife这项研究揭示了控制大脑连通性的基因调控中可能出现的问题。“如果我们能确定导致大脑发育障碍的主要因素，就能创造出制药公司可以使用的治疗靶点。他们迫切需要新的目标。”
一个潜在的目标是MEF2C基因，它与肌肉发育有关，在发育中的大脑中高度表达。最近的人类遗传学研究表明，该基因的缺失或突变与严重的神经发育障碍有关自闭症还有智力障碍。
最近的研究结果表明，MEF2C还与其他与大脑相关的疾病有关。他说，MEF2C基因位于人类基因组中与精神分裂症显著风险相关的108个区域之一。“就像自闭症一样，精神分裂症是一种神经发育障碍——在大脑发育过程中出现了一些问题，导致症状出现较晚。这两种疾病的特点都是与社会互动、语言和认知有关的问题。
MEF2C和神经发育障碍这并不奇怪——它在发育中的大脑中对认知、社会行为、感觉处理、运动控制和语言很重要的部分富集。”
在MUSC博士后亚当·哈林顿(Adam Harrington)博士的带领下，考恩的团队想要进一步研究，因为MEF2C在发育中的大脑中究竟是如何发挥作用的尚不清楚。
首先，他们设计了一种方法，在发育中的小鼠大脑中选择性地删除MEF2C。然后，他们在一个允许它们选择社交或与非社交物品互动的房间里对突变小鼠进行研究。“我们注意到一些社会行为的显著减少，这让人想起自闭症患者的行为。有缺陷的老鼠与其他动物的社交互动明显减少。”
研究小组不得不创造性地研究其他症状，比如语言和语言发育障碍，这些症状很难在老鼠身上测试。事实证明，老鼠确实会“说话”，但在超过人类能听到的20千赫兹的超声波频率下。
研究人员使用特殊的麦克风，将雄性小鼠放在性接受能力强的雌性小鼠面前——这是一种社交动机的场景——并测量了发声的数量和类型。一只孤立的雄性老鼠会在大约五分钟内发出一到两次叫声。如果有女性在场，就会变成1000次左右。MEF2C突变小鼠产生的超声波呼叫减少了约80%，并且呼叫的结构通常非常异常。
研究人员还监测了重复动作，这是自闭症谱系中可见的另一种特征行为。他说:“我们注意到，变异小鼠经常在笼子的角落里跳跃和站立。”研究人员观察到，这种重复动作增加了300%，其他刻板动作也增加了。
的突变小鼠在学习和记忆方面也有很大的缺陷，考恩说。的new findings go beyond autism, given that the researchers are finding critical brain development roles for MEF2C. "An estimated 40 percent of autistics have co-occurring intellectual disabilities. People often associate autism with Rain Man or geniuses who are just socially awkward, but that's actually not the most common variety of autism."
Cowan解释说，MEF2C是一种转录因子，这意味着它通过调节许多其他基因的表达起作用。研究小组发现，大量与自闭症有关的基因在没有MEF2C的情况下异常表达。他说，目前有数百种与自闭症相关的基因，但事实上，一个基因可以影响这么多不同的自闭症风险基因，这使得MEF2C在典型的大脑发育中扮演着核心角色。
“这一基因的破坏会产生深远的影响，”他说。
研究人员不仅研究了自闭症样行为的变化和受影响的失调基因，还研究了MEF2C对大脑活动和大脑连接正确形成的影响。考恩说，他的研究支持了一个关于自闭症潜在原因的流行理论，即脑细胞之间形成的连接或突触的不平衡。
考恩说:“我们的发现非常惊人。“如果没有MEF2C，刺激大脑活动的连接会减少，而抑制大脑活动的连接会大幅增加。”
在被分析的大脑区域，这些影响结合在一起导致了大脑活动的急剧减少。他说，这一发现与神经发育障碍，如精神分裂症和自闭症，可能是由大脑中突触连接的适当平衡被破坏引起的这一观点相吻合。一种主流理论认为，自闭症是由突触平衡的变化引起的，这种变化导致了大脑回路的过度活跃。考恩的研究结果表明，这种情况正在减少大脑的活动也可能产生与智力障碍同时发生的自闭症相关行为。
研究人员通过将MEF2C放入被删除的细胞中，“拯救”了小鼠的这种效应，探索了该基因如何工作的详细机制。
“我们的数据有力地表明，大脑中的MEF2C正在对活动模式做出反应。当大脑形成并建立这些连接时，神经元变得越来越活跃。MEF2C至关重要，因为它调节下游基因产物，帮助塑造神经元的形成方式，并改善它们的连接平衡。如果你失去了这种平衡，你就会得到一组完全不正常的连接。”
考恩团队早期的研究发现，MEF2家族蛋白在大脑发育过程中如何形成连接方面起着关键作用。“早期神经元之间形成了化学突触大脑发育被认为是非常健壮地形成的，但在青春期后期会被修剪。包括MEF2C在内的MEF2蛋白似乎在这一重要过程中发挥着重要作用。”
未来的目标之一是确定可逆性的机会之窗。“我的猜测是，在早期的发育过程中，有一段时期对MEF2C的功能至关重要，但需要更多的研究来确定这一点。”
他说，最近的人类测序研究表明，导致自闭症的大部分原因可能是遗传脆弱性。“生物学的大多数方面都涉及基因和环境之间的相互作用。环境因素尤其复杂，而且因人而异。”
然而，对遗传影响的分析使研究人员能够更好地定义可能的自闭症风险因素。“当然，这是最终目标。如果你能确定发育障碍的特定遗传原因，并了解这些基因在发育中的功能，那么你就有可能设计出有针对性的治疗方法来改善患者的生活。”
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