用神经酰胺为基础的治疗方法对抗急性髓系白血病的耐药性

南卡罗来纳州医学大学的研究人员发现了一种赋予用于治疗某些类型的急性髓性白血病（AML）的药物抵抗力的机制。用新型脂质的治疗性靶向该途径在AML的临床前模型中显示出疗效。在2016年10月13日发布的一篇文章中报告了这些调查结果血液。

SmartState的Besim ogremen博士说:“由于耐药问题，目前治疗AML患者的成功疗法并不多。^TM值南卡罗来纳医科大学(MUSC)霍林斯癌症中心脂质组学和药物发现的捐赠主席和文章的资深作者。

在血液文章，Ogretmen和他的同事，包括患有患者样品的MD安德森癌症中心的临床医生，报告了神经酰胺依赖性的影响在化学治疗介导的AML细胞死亡中发挥着关键作用。

“芹酰胺，亲细胞死亡脂，杀死癌症细胞通过让它们吃掉自己的线粒体，”ogremen说。“这叫做线粒体吞噬。”

FLT3突变的患者细胞抑制神经酰胺的合成，从而对细胞死亡产生抗性。为了对抗这种耐药性，许多FLT3抑制剂已经被开发出来，并在AML患者中进行了试验。

“不幸的是，无论抑制剂如何，抗FLT3靶向治疗的抵抗问题仍然存在，”穆罕默德DANY，MD / PHD学生和文章第一个作者表示。

通过加入合成的神经酰胺类似物，LCL-461，研究人员能够重新激活乳化物并杀死盘中的耐药性AML细胞。耐药性人AML肿瘤异种移植物的小鼠 - 也就是说，抗毒性患者患者的耐药肿瘤细胞已接枝 - 也用LCL-461处理。治疗从小鼠的骨髓中消除了AML细胞。

LCL-461具有临床吸引力，因为它能够特异性靶向癌细胞。带正电荷的分子，LCL-461被癌细胞的线粒体吸引，这通过“Warburg效应”产生负面充电。这限制了FLT3信号传导的较少特异性抑制剂可能发生的偏离目标效果。在Ogretmen的实验室中之前的研究已经测试了LCL-461的安全性，发现它在治疗活性剂量下没有重大副作用。

这些结果表明，LCL-461有望成为FLT3突变AML患者的潜在治疗药物。LCL-461是在MUSC的脂质组学核心中开发的。MUSC的技术转让企业MUSC研究发展基金会已经申请专利并授权给查尔斯顿的初创公司SphingoGene, Inc.。

Ogretmen和他的同事接下来正在寻求用LCL-461进行大型动物研究，以实现调查新药物（IND）批准，用于翻译LCL-461。

“我们对此非常兴奋。头颈部癌症也对这种药物有很好的反应，”ogremen说。“我们试图做的是一次治愈一种癌症，我们正在挖掘和挖掘了解这些癌细胞逃避治疗干预的机制，这样我们就可以找到基于机制的治疗方法，有更多的治疗工具。”

---

---