剥夺了致命的脑瘤的胆固醇可能是他们致命的弱点

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员,路德维希癌症研究所和斯克里普斯研究所,与同事在洛杉矶和日本,报告说,剥夺了致命的脑癌细胞胆固醇,它们从邻国进口健康细胞,特别是杀死肿瘤细胞,使肿瘤回归和长期生存在小鼠模型。

研究结果发表在在线10月13日的问题癌症细胞,也存在一个潜在的替代方法治疗恶性胶质瘤(GBM),最常见也最激进的形式的脑癌。本研究是非常难治疗。平均存活率超过14个月,很少有过去五年以上患者诊断治疗。

成年人的大脑癌症几乎是普遍致命的,部分原因是生化成分的中枢神经系统(CNS)和血脑屏障选择性和保护地限制了通过分子从身体进入大脑,但也块大多数现有的化疗,导致治疗失败。

这包括阻塞小分子抑制剂,目标生长因子受体,这与脑癌并没有被证明是有效的,可能是因为他们无法通过血脑屏障,在中枢神经系统达到足够高的水平。

“研究者们一直在思考的方法来处理这个问题,”资深作者保罗·s·米歇尔说,医学博士,路德维希癌症研究分支的成员在加州大学圣地亚哥分校和加州大学圣地亚哥分校医学院的教授病理学系。“我们一直受到这一事实本是最genomically-well特征形式的癌症,通道司机致癌基因突变的明确证据,但这些信息还没有病人受益,至少在某种程度上,因为这些致癌基因药物设计目标有困难在大脑中访问他们的目标。我们一直试图找到另一种方式来使用这些信息来开发更有效的治疗方法。

”这样一个方法源于观察,致癌基因(突变基因)可以重新连接细胞的生化途径的方式让他们依赖本身并不是由癌基因编码的蛋白质。针对这些“oncogene-induced相互依存”开辟了一个更广泛的药典,包括使用药物,没有传统抗癌药物管道的一部分,但有更好的药理性质。”

在先前的研究中,米歇尔和其他人指出GBM细胞不能合成的胆固醇,这是至关重要的细胞结构和功能,特别是在大脑。相反,“绿带运动”细胞获得他们所需要的以及星形胶质细胞,产生丰富的胆固醇。大约20%的身体总胆固醇在大脑中被发现。

当正常细胞有足够的胆固醇,它们有些转化为分子称为oxysterols,激活受体在细胞的细胞核肝X受体(LXR)——关闭胆固醇的吸收。

”所以当正常细胞得到足够的胆固醇,他们停止生产,停止服用它,开始抽水,”米歇尔说。“我们发现,在“绿带运动”细胞,这种机制是完全中断。他们就像寄生虫大脑的正常胆固醇系统。他们偷胆固醇和没有一个开关。他们只是不停的吃东西了。”

GBM细胞确保其供应通过抑制胆固醇oxysterols的生产,研究人员说,确保细胞的LXRs仍不活跃。

研究小组,包括安德鲁Shaiu和蒂姆Gahman路德维希的小分子在加州大学圣地亚哥分校开发团队,确定一个实验性的代谢性疾病药物名为lxr - 623的候选人,激活LXRs。

在小鼠模型中,lxr - 623很容易穿过血脑屏障结合LXRs在正常细胞,刺激生产oxysterols和降低胆固醇。对健康没有影响神经元和其他大脑细胞科学家发现,但GBM细胞被剥夺了重要的胆固醇,导致细胞死亡和肿瘤回归。

“破坏胆固醇进口GBM细胞造成戏剧性的癌症细胞死亡和肿瘤萎缩明显,延长小鼠的生存,”米歇尔说。“战略与每一个合作GBM肿瘤我们看,甚至在其他类型的肿瘤已经转移到大脑。lxr - 623也对星形胶质细胞的影响很小或身体的其他组织”。

米歇尔表示,“绿带运动”策略可以实现在临床试验中使用候选药物正在开发或在早期试验。

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