基因融合可导致儿童胶质母细胞瘤

在德国，每年约有60名儿童和青少年被诊断出患有胶质母细胞瘤，这是一种非常严重的脑癌，目前大部分仍无法治愈。现在，来自马克斯普朗克分子遗传学研究所和德国癌症研究中心的科学家对儿童胶质母细胞瘤的基因组和编码信使分子进行了全面的序列分析，以确定参与肿瘤发展的分子变化。研究人员在10%的患者中发现了一种反复发生的致癌改变，这被证明是一种临床可行的靶点，可能为这种令人沮丧的癌症类型提供新的治疗选择。

胶质母细胞瘤是最危险和最具侵略性的脑癌之一。虽然它主要发生在成年人身上，但在德国，每年大约有60名儿童和青少年被诊断出患有这种癌症。儿童胶质母细胞瘤大多仍无法治疗，现有的放疗和化疗通常只能轻微延缓疾病的进展。

在十分之一的患者中，MET与其他DNA片段融合

在一项基于下一代测序的儿童胶质母细胞瘤综合分子分析中，来自柏林马克斯普朗克分子遗传学研究所的Marie-Laure Yaspo团队和来自海德堡德国癌症研究中心的同事在David Jones的协调下，专注于调查42例儿童胶质母细胞瘤的DNA和基因表达谱(所谓的“转录组”)的改变。科学家们发现了几种与癌症相关的突变以及基因融合。在大约10%的年轻患者中，他们发现了一种基因缺陷，一种名为MET的已知癌症基因与其他DNA片段融合，导致其致癌激活。MET作为细胞膜上的受体蛋白，响应生长因子信号并控制细胞生长。包括MET在内的许多受体蛋白可以被临床批准的药物靶向和抑制。

当MET在细胞中过度表达时，它已被证明能促进癌症生长。该研究的第一作者之一Hans-Jörg Warnatz说:“在这里，我们能够在一些患者中识别出MET融合，因此我们希望它可能成为胶质母细胞瘤个性化治疗的新靶点。”Warnatz属于柏林的Max Planck团队，该团队分析了肿瘤中的基因活性，并在胶质母细胞瘤中发现了MET基因融合。MET是一种促生长基因，其活性通常受到严格控制。MET与基因组其他部分的融合覆盖了这些控制机制，导致细胞异常生长和癌症。

MET抑制剂治疗

在联合项目中，海德堡德国癌症研究中心的Stefan Pfister和Peter Lichter团队进行了临床前研究，能够证明MET融合对胶质母细胞瘤的贡献。他们将MET融合基因转移到小鼠脑细胞中，小鼠脑细胞中再现了完全相同类型的MET融合基因脑癌就像人类病人一样。用MET抑制剂(一种已经被批准用于其他癌症类型的药物)治疗小鼠，显著减缓了癌症的生长。然而，还需要进一步的研究，因为额外的突变也与MET融合合作引发脑肿瘤。此外，对MET抑制剂的耐药性是一个已知的临床问题，在翻译环境中需要考虑这一点。

“在儿科中检测到的MET融合率很高胶质母细胞瘤强调了在癌症中进行广泛分子分析的相关性。例如，我们在广泛的癌症类型中发现了新的癌症基因融合，其中一些是可靶向的，”进行转录组分析的柏林小组负责人Marie-Laure Yaspo说。“对单个肿瘤的深度分子分析，不仅检测到突变，还检测到转录组的改变，有助于更好地了解每种肿瘤的发病机制。我们知道得越多，就越有机会利用这些信息进行个性化治疗。”