新的动力治疗神经退行性疾病

二十年前,肿瘤坏死因子(TNF)似乎是一个有前途的目标治疗脑部疾病如多发性硬化症或阿尔茨海默氏症。但临床试验结果令人失望。现在,格罗宁根大学的科学家和一群欧洲的同事有一个重大发现,解释了这些试验的失败,和有前途的新的治疗方法指明了方向。研究结果发表在10月10日美国国家科学院院刊》上。

尽管它的名字,肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)不仅仅是癌症的一个因素。这是免疫反应的总开关,格罗宁根大学的神经系统学家乌尔里希Eisel解释道。它可能引起发烧,帮助身体抵御感染,但如果事情变得糟糕,它还可以引发细胞自杀计划。“在1980年代,它被发现,在许多神经退行性疾病是肿瘤坏死因子,使得神经元死亡的,Eisel说。

这似乎是一个好主意来治疗疾病多发性硬化症(女士)或阿尔茨海默氏症与肿瘤坏死因子抑制剂。的大型临床试验医学患者开始大约二十年前,但结果是一场灾难:病人的症状实际上变得更糟。“最大的问题是:到底是哪里出了错?

Eisel财团的一部分,发现肿瘤坏死因子可以激活两种不同的受体细胞:TNFR1 TNFR2。“我们发现他们有相反的功能。触发TNFR1诱发细胞死亡,而引发TNFR2阻止它。此外,有两种类型的肿瘤坏死因子:可溶性形式,这只激活TNFR1,和膜结合的形式,既激活受体。

小鼠模型

下一步就是看看这解释了女士试验结果令人失望。在过去的几年里,特定的受体激动剂和拮抗剂已经发展为肿瘤坏死因子受体。在PNAS的研究中,这些测试小鼠模型女士。我们首先要人性化的TNF受体小鼠,我们测试的化合物是特定于人类受体。“他们诱导小鼠的实验形式的女士,和治疗他们TNFR1的拮抗剂(拦截器)或一个TNFR2受体激动剂(刺激)。

结果令人信服:阻塞TNFR1或刺激TNFR2女士的症状改善。我们使用一个测试在格罗宁根开发测量记忆功能和看到一个积极的影响。“此外,如果TNFR2和TNFR1(应该保护神经元免受死亡)被封锁,仍然神经元死亡。”看来,激活TNFR2的保护作用对神经元的生存是至关重要的。”

治疗

这就解释了为什么肿瘤坏死因子受体都是阻塞的试验失败得如此彻底。同时也指出了新形式的治疗方法。一个特定TNFR2受体激动剂可以防止细胞死亡在神经退行性疾病。我们现在开始更多试验小鼠模型的女士。”女士也会影响周边组织。这是更容易的目标。如果你想保护神经元在大脑中,例如,在阿尔茨海默氏症受体激动剂必须穿过血脑屏障”。这是出了名的困难。但我们正在研究一种Deltaplan Memorabel项目由ZonMw,荷兰卫生研究与发展组织,开发帮助药物的纳米粒子穿过血脑屏障。