在kras突变的NSCLC中抑制MEK并不能提高生存率
根据在哥本哈根举行的ESMO 2016年大会上提交的数据，MEK抑制剂selumetinib联合多西他赛不能改善kras突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展或总生存率。
美国波士顿Dana-Farber癌症研究所的首席研究员Pasi Jänne博士说:“kras突变型肺癌是基因组定义的肺癌中最大的一个亚型，我们没有有效的靶向治疗方法。”
Selumetinib抑制KRAS下游的效应蛋白，该效应蛋白被认为在KRAS突变的癌症中关闭KRAS介导的信号传导。
一项早期kras突变NSCLC的II期试验显示，与单独使用多西他赛相比，使用selumetinib联合多西他赛治疗的患者在无进展生存期和客观缓解率方面有显著改善。
在III期，双盲随机SELECT-1试验中，510例kras突变患者非小细胞肺癌随机分为口服塞吕替尼(75mg，每日2次)+静脉注射多西他赛(75mg/m2, 21天周期的第1天)，或多西他赛+安慰剂。
数据截止时，selumetinib组和安慰剂组的中位无进展生存期无显著差异(3.9个月vs. 2.8个月，HR 0.93, p=0.44)，中位总生存期也无显著差异(8.7个月vs. 7.9个月，HR 1.05, p=0.64)。
与安慰剂组相比，selumetinib组的客观有效率有更高的趋势(20.1% vs. 13.7%， OR 1.61, p=0.051)。
与安慰剂相比，使用塞鲁美替尼+多西他赛联合治疗的患者发生严重不良事件的频率更高(49% vs. 32%)，导致住院的不良事件发生率也更高(46% vs. 30%)。
“III期试验的结果表明，在晚期KRAS突变患者中，在多西他赛中加入塞吕替尼肺癌并没有在改善无进展或总生存率方面提供临床益处，”Jänne说。
“因此，这不是一种应该不断改进的治疗方法，仍然迫切需要为这部分非小细胞肺癌患者开发新的治疗方法，这也是一个机会。”
美国罗切斯特市梅奥诊所早期癌症治疗项目和全球肿瘤学主任Alex Adjei博士在评论这项研究时说:“应该祝贺Jänne博士和他的同事们进行了一项设计良好的基因型驱动试验，然而，在KRAS突变NSCLC中专门研究这种组合的临床前理论基础很薄弱。”
Adjei说:“Selumetinib和其他MEK抑制剂在KRAS突变的NSCLC细胞系中无效，虽然有临床前数据表明，在包括NSCLC在内的许多肿瘤类型中，Selumetinib和其他MEK抑制剂与多西他赛联合使用的细胞毒性协同作用，但这种协同作用与KRAS状态无关。”
“另一项MEK抑制剂曲美替尼和多西他赛联合的随机II期试验未能显示KRAS突变型和野生型NSCLC之间的疗效差异。此外，该III期试验设计所依据的II期研究样本量非常小，从历史上看，这种小型随机II期研究导致III期试验为阴性。”
