检查点封锁帮助只有一个子集的病人,为什么?

尽管许多癌症患者对免疫疗法等都表示赞同nivolumab pembrolizumab,大多数病人。负责治疗失败通常归因于所谓的“冷”肿瘤,那些不吸引t细胞浸润和可能缺乏关键的t细胞目标—突变蛋白质称为neoantigens。

团队从芝加哥大学和约翰·霍普金斯大学发表了一对相关研究的生物标志物参与免疫系统对肿瘤的反应在11月7日发行的美国国家科学院院刊》上。

突变负荷起有限的作用

芝加哥大学的研究中,观察266转移性黑色素瘤,没有发现差异的数量或类型neoantigens T-cell-inflamed“热”和“冷”non-T-cell-inflamed肿瘤。研究提供了证据,缺乏t细胞活化和渗透在non-T-cell-inflamed肿瘤引起的更有可能无法招募和激活特定群体的树突细胞过程,抗原和现在的T细胞。

而不是更少的抗原的存在,“我们发现,这些肿瘤的抗原的树突细胞的一个子集,但缺乏证据被称为Batf3 DCs,”Thomas Gajewski说,医学博士,博士,芝加哥大学的病理学和医学教授和这项研究的资深作者。

“这些细胞启动免疫反应,”他说。“理解这个过程让我们接近治疗将扩大比例的病人应对anti-PD-1药物和其他免疫疗法”。

“这个模型中,”作者写道,“占更多的可用的数据比这个子集的假设缺乏肿瘤抗原的识别。”

的结果是一种解脱,蒂芬妮跳解释说,芝加哥大学的博士,高级博士后研究员和研究的联合作者。

“普遍担心激活T细胞可能需要一些基线水平的突变的负担肿瘤环境,”她说。“如果炎症和突变的存在紧密的联系,那么突变可能引发免疫反应可能不会出现在un-inflamed肿瘤。所以,即使我们吸引T细胞,他们可能不会看到任何好的目标。”

“幸运的是,事实并非如此,”她补充道。“我们发现丰富良好的抗原,尽可能多的在non-inflamed T-cell-inflamed肿瘤。现在我们必须想出更好的方法来得到T细胞在墙上和non-inflamed肿瘤。”

“这项研究奠定了框架,了解T细胞在肿瘤类型炎症的范围和重点,突变密度和neo-antigen负载驱动响应并不是唯一因素检查点免疫疗法,“添加co-first作者杰森·卢克,医学博士,芝加哥大学的医学助理教授。“随着反应的生物标记的发展,我们将需要分析多种形式的数据在个别病人治疗结果最大化。”

有工具来这样做,表明Gajewski。“我们正在寻找方式来操纵各种途径,如使用刺受体激动剂或Wnt /β-连环蛋白通道阻滞剂,可以限制t细胞浸润肿瘤的环境”。Locally manipulating the signaling systems that restrict T cell access could be therapeutic.

美国国家癌症研究所和布里斯托尔迈耶斯施贵宝公司资助的这项研究。额外的作者包括保日月,渊源咋,凯尔·赫尔南德斯,燕,亚历山大Gajewski安德拉德。

五个因素,预测生存

约翰霍普金斯大学的科学家研究了3500个肿瘤样本中九种癌症类型记录在癌症基因组图谱分析五个生物标志物在肿瘤免疫活动。它们包括:微环境在肿瘤是否发炎,变异存在于肿瘤细胞的数量,和表达水平的免疫系统相关的蛋白质称为PD-1, PD-L1 PD-L2,可以协调表达在肿瘤周围的环境防止免疫系统攻击。

独立“科学家一直在关注这些标记,但我们想知道他们之间的关系和最有影响力的病人的生存,”詹尼斯·Taube说,医学博士,皮肤病与病理学副教授约翰霍普金斯大学医学院的约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的成员及其Bloomberg-Kimmel研究所癌症免疫疗法。

Taube和她的团队发现,五个因素都是重要的预测转移性黑色素瘤患者的生存。四个factors-PD-1、PD-L1 PD-L2 inflammation-have非常紧密的联系,他们说,和他们的研究表明,当这些因素的表达水平很高时,他们在预测病人的生存更重要比突变出现在肿瘤的数量。然而,当这些因素很低,突变负荷预测生存中发挥着重要作用。

“这是一个重要的步骤在理解如何开发multifactorial-biomarkers预测病人的结果,“Taube说。