深入探究NMDA受体变异和癫痫,链接ID

人类遗传学的研究往往集中在突变导致疾病。当涉及到基因变异在健康的人,科学家们知道他们,但没有全貌的程度。

与资源的出现改变,如外显子组聚合财团或ExAC相结合的蛋白质编码序列的部分基因组从超过60000人到一个数据库中,继续扩大。

在埃默里,实验室的Stephen Traynelis Hongjie元发表了ExAC数据的分析,关注两个NMDA受体亚基编码的基因组成,GRIN2A GRIN2B。这些受体在大脑细胞之间的信号,和罕见的突变在相应的基因导致癫痫(GRIN2A)或智力障碍(GRIN2B)。GRIN2B突变也与孤独症谱系障碍。

的新论文美国人类遗传学杂志》上使深入探究ExAC数据探索正常健康人群的变化之间的联系和地区港口致病突变的蛋白质。

此外,本文提供了一个详细的看看25与神经系统疾病中发现的突变个体实际上影响受体。对一些病人来说,这些信息可能会指导抗惊厥的改装的阿尔茨海默氏症治疗药物。还包括三个新的突变患者全外显子组测序,发现的一个在GRIN2B GRIN2A和两个。

“这是第一个这样的分析,我们的光谱变异的基因映射到相应的蛋白质的结构,“Traynelis说,博士,埃默里大学医学院的药理学教授。“我们可以看到疾病突变集群变异在健康人群中消失了。”

博士后研究员Sharon摆动,博士论文的第一作者,和元,医学博士,博士,药理学助理教授,是文章的第二作者。

这并不总是很明显,看着一个给定的序列变异,它会如何影响NMDA受体的功能。只有改变基因引入细胞,在实验室中研究蛋白质功能提供了这些信息,Traynelis说。

门冬氨酸受体是复杂的机器:突变会影响他们如何结合配体(谷氨酸和甘氨酸),他们如何开启和关闭,或者他们如何处理到细胞表面。的复杂性,突变,使受体更强或弱都可以导致大脑陷入困境;在每一个基因,这两种类型的突变与类似的障碍。

一些GRIN2A突变,在实验室中标识的功能变化是相当强劲,但对大脑的影响是不那么引人注目的(轻度智力障碍或语言障碍),这表明其他遗传因素导致的结果。

临床意义

Traynelis和人民币此前与美国国立卫生研究院的确诊疾病计划表明阿尔茨海默氏病药物美金刚胺可以改变用途作为患有难治性癫痫儿童的抗惊厥的来自GRIN2A基因的突变。(自然通讯,《神经病学临床和转化)

美金刚胺是一种NMDA受体拮抗剂,旨在抵消的overactivation受体突变造成的。美金刚胺也被用于治疗儿童癫痫与突变有关GRIN2D相关基因。然而,美金刚胺并不适用于所有的激活突变,并可能影响不突变NMDA受体在大脑中。

Traynelis报道临床同事正在开发指导医生使用美金刚胺笑容的孩子基因突变。

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