新的ips干细胞模型系统有助于开发治疗脊髓小脑的共济失调

理发育生物学中心的研究人员已经成功地创建一个新的模型系统,可用于开发药物治疗遗传疾病如脊髓小脑的共济失调型6 (SCA6)。发表在细胞的报道研究表明,干细胞来自患者SCA6可以转化为成熟的浦肯野细胞相同类型的神经元死亡,当人们开始开发SCA6在以后的生活中。这个设置中,研究团队发现成熟的浦肯野细胞与SCA6突变成为脆弱在缺乏甲状腺激素。

SCA6是一种运动障碍,表现为小脑浦肯野细胞的死亡,一个大脑区域控制能力产生平滑的运动。目前还没有有效的治疗或治疗神经退行性疾病,和动物模型已经被证明是不确定的。作为一种替代方法,团队领导的Keiko Muguruma集中他们的努力使人类疾病模型基于浦肯野细胞生长在文化。

Muguruma解释说,“我们成功地生成浦肯野细胞完整套SCA6病人基因。与动物模型不同的是,这些patient-derived浦肯野细胞是非常有用的为研究疾病机制和开发有效的药物治疗。”

中年的疾病表现和结果突变的次数增加一个特定的部分CACNA1A基因是重复的。研究人员首先诱导皮肤或血细胞从病人和控制参与者成为多能干细胞。然后他们利用技术在他们的实验室里创造了自组织小脑浦肯野细胞组织。

当测试时,研究小组发现,尽管这两种类型的成熟的浦肯野细胞似乎表面上相似,他们在多少不同CACNA1A基因表达。patient-derived细胞含有更多的蛋白质编码的CACNA1A基因比正常细胞。当未成熟的细胞测试、蛋白质表达水平相似,不管他们的起源。

的部分CACNA1A蛋白质叫做α1ACT包含过多的重复部分。当研究人员这片段之间正常的表达和patient-derived细胞相比,他们发现它是表达了更少的SCA6浦肯野细胞。因为α1ACT通常在细胞核DNA结合和触发器的表达重要的浦肯野细胞的正常发展的其他蛋白质,这些蛋白质也表达了更少的细胞含有突变。再次,研究小组在不成熟的浦肯野细胞,α1ACT表达对所有组相似。

“这个新系统是药物发现特别有用,”Muguruma指出。“使用它,我们能够证明patient-derived浦肯野细胞表现出脆弱性营养耗尽,这个漏洞可以抑制由几个化合物。”

知道甲状腺激素对适当的浦肯野细胞的成熟和维护很重要,研究人员被剥夺了成熟神经元的激素和发现许多patient-derived细胞死亡,而那些幸存下来显示身体异常。没有突变的浦肯野细胞未受影响。进一步的测试表明,即使缺乏甲状腺激素,负面变化SCA6浦肯野细胞可以预防使用甲状腺释放激素。与利鲁唑相似的结果发生,另一个神经肌肉障碍药物常用于治疗ALS-also称为卢伽雷氏症。

减少甲状腺活动,称为甲状腺功能减退,随着年龄的增长,也会发生,可能与SCA6发病有关。Muguruma告诫说,“有些报道,甲状腺功能减退与小脑性共济失调和小脑萎缩,但我们还不知道SCA6疾病表型是否会导致下降甲状腺激素。"

现在,他们已经证明了该模型系统的实用性,Muguruma和她的同事们可以继续研究甲状腺释放激素能够保护细胞,并最终找到治愈这种类型的脊髓小脑的共济失调。