研究胰岛素原错误折叠以了解糖尿病

根据世界卫生组织在美国，全球有4.22亿成年人患有糖尿病。事实上，成年人患这种疾病的人数每年都在增加。

为了帮助不断增长的患者群体，密歇根大学的研究人员正深入到分子水平。在这里，他们试图确定是什么原因导致糖尿病胰腺中的细胞生成效率低下胰岛素分子．

当身体的胰腺不能产生足够的胰岛素来维持健康时，就会发生糖尿病血糖水平在控制之中。

“十年前，我们发现当胰岛素在体内产生时胰腺β细胞“在美国，新合成的胰岛素分子的某些分支，称为胰岛素原，不能正常折叠，”密歇根大学内科研究副教授Ming Liu博士说，他是该课题一项新研究的合作者。

“这个问题被称为胰岛素原错误折叠，世界各地的几个不同小组现在提出了类似的观察结果。我们还发现，在动物体内，错误折叠的胰岛素原分子的产量达到总胰岛素原的30%，这足以让这些动物发育糖尿病因为胰脏β细胞衰竭。”

一个由密歇根大学四人组成的团队目前正致力于研究错误折叠的胰岛素原。

“当你出生时，你会收到两份编码胰岛素原的基因拷贝，一份来自你的母亲，另一份来自你的父亲，”比利·蔡博士说，他是密歇根大学细胞和发育生物学的合作研究员和教授。“有一种特殊的糖尿病，叫做突变胰岛素基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)，糖尿病患者的一个副本发生了突变，因此他们所有的胰岛素原可能有一半都折叠错误。”

Tsai解释说，在胰腺β细胞中，胰岛素原首先被靶向，或被传递到内质网(ER)室，以开始制造胰岛素的过程。当蛋白质在ER中生成时，如果一切顺利，它们会获得其自然折叠的三维形状，这是它们正常工作所需的。

如果它们不能获得并保持正确的形状，那么细胞就会认为它们是有缺陷的蛋白质分子，并努力摧毁它们，使它们不会在细胞内造成破坏。

“在MIDY疾病中，有一个突变的基因产生胰岛素原是一个坏消息，”蔡说。“细胞必须找到一种方法来识别来自突变基因的坏蛋白质分子，并摧毁它们。如果没有，那么错误折叠的胰岛素原就会对由另一个好基因构成的正常旁观者胰岛素原分子产生“显性干扰”效应。”

他补充说，正常的胰岛素原通常会被制成胰岛素，这将有助于降低血糖。但是，当错误折叠的胰岛素原附着在正常的旁观者胰岛素原上时，就会阻止β细胞将正常的胰岛素原转化为胰岛素的能力。

参与这项研究的还有密歇根大学的同事Peter Arvan，医学博士和博士，代谢、内分泌和糖尿病部门的教授和主任，以及分子和综合生理学教授凌琪博士。

研究小组解释说，胰腺细胞有一种纠正蛋白质错误折叠问题的方法。主要的方法是通过识别错误折叠或损坏的蛋白质，并将它们从内质网排出到细胞的蛋白质组体中，蛋白质组体是细胞的一个主要垃圾处理系统，负责分解目标蛋白质以进行破坏。这个过程被称为内质网相关降解(ERAD)。

他们的想法是，如果错误折叠的胰岛素原被切碎并降解，那么剩下的正常胰岛素原就可以通过β细胞，成功转化为具有生物活性的胰岛素，从而降低血糖。

该团队目前正在研究是否有一种刺激降解途径的方法，以摆脱更多的突变蛋白。

“我们认为我们可以通过控制ERAD通路来纠正这种糖尿病，这样我们就可以恢复正常的胰岛素分泌，”蔡说。

“我们试图证明的原理是，如果我们操纵细胞，使其增加降解错误折叠的胰岛素原的能力，我们就可以增加正常的数量胰岛素可以被制造和分泌。我们希望这将有助于开发刺激ERAD产生同样有益效果的药物。”

研究小组解释说，这种类型的研究以前在糖尿病领域没有报道过。

“人们对接受ERAD的蛋白质进行了广泛的研究，”祁说。“研究人员知道蛋白质错误折叠对某些疾病很重要，但我们现在专注于糖尿病。”

Arvan表示同意，“为了理解蛋白质错误折叠疾病，我们必须对蛋白质折叠有更多的了解。这是糖尿病研究领域令人兴奋的一步。”

该团队刚刚从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)获得了一项为期四年、多名研究人员参与的资助，有望从中找到重要的新答案。