2016年11月29日

虚拟肝脏模型可以帮助降低对乙酰氨基酚等药物的过量风险

印第安纳大学生物复杂性研究所的研究人员开发了一个人类肝脏的虚拟模型，以更好地了解器官如何代谢对乙酰氨基酚，一种常见的非处方止痛药和退烧药，用于泰诺等非处方药物。

这项研究发表在同行评议的在线期刊上《公共科学图书馆•综合》，这表明虚拟组织模型可以在现代药代动力学中发挥重要作用。现代药代动力学是研究药物在体内运动的药理学分支。

具体来说，这项研究采用了该研究所开发的“虚拟组织”技术，以模拟药物在人体内的多尺度分布——在体内的时间和位置——这一能力有助于制定更个性化的处方指南，降低药物过量的风险。

对乙酰氨基酚的代谢是重要的，因为中毒肝对乙酰氨基酚是代谢物的主要病因急性肝衰竭在美国，每年有超过33000人住院，500人死亡。急性肝衰竭可导致死亡，因为肝脏是负责代谢和清除体内毒素(包括药物)的主要器官。

生物复杂性研究所的研究科学家詹姆斯·斯鲁卡(James Sluka)是这篇论文的联合第一作者，他说:“尽管这种对乙酰氨基酚毒性的模型目前并不是针对意外过量服用的干预措施，但它表明，在大量人群中，对这种药物的敏感性存在惊人的巨大差异。”“根据我们的模型，千分之一的人可能对这种药物的毒性异常敏感。”

这项工作的另一位共同主要作者是生物复杂性研究所的研究生傅晓。其他作者还有胡里奥·贝尔蒙特(Julio Belmonte)，也是一名研究生;研究助理雪莉·克伦德农(Sherry Clendenon);以及副科学家Maciej Swat，都是生物复杂性研究所的成员。美国环境保护署的计算毒理学家John Wambaugh也对这项研究做出了贡献。

这篇论文的资深作者是詹姆斯·a·格雷泽(James a . Glazier)，他是生物复杂性研究所所长，也是印第安纳大学布卢明顿分校信息学和计算学院智能系统工程系的教授。

由于肝脏位于胃肠道和心血管系统的系统循环部分之间，因此它是肠道和身体其他部位之间的血液流动通道。它还在预防营养失衡方面发挥着关键作用，而营养失衡会导致高胆固醇、肥胖和二型糖尿病。

为了构建一个考虑体内时间和位置“多尺度”的虚拟肝脏模型，Sluka和同事们使用了公开的对乙酰氨基酚分布和代谢数据，这些数据反映了药物在胃肠道的摄取、全身的分布和肝脏的摄取和代谢，以及药物和代谢物在体内的清除。

“除了血液中药物浓度的模型之外，人类缺乏重要的数据是一个主要的挑战，”Sluka说。“我们不仅要依靠人类数据，还要依靠动物和细胞研究的信息来创建一个高度精确的虚拟肝脏。”

在全身水平上，Sluka和同事的模型模拟了药物从胃肠道的吸收，通过血液分布到组织和器官，以及通过肝脏和肾脏排出的过程。

在器官水平上，该模型模拟了血液携带的化合物如何通过肝动脉和门静脉进入肝脏;流经肝窦网络，也就是肝脏毛细血管;并从肝中央静脉流出。

在亚细胞水平上，该模型考虑了肝脏内的代谢途径如何将化合物转化为代谢物，这些代谢物要么被运输回血液，要么通过胆管进入胃肠道。

代谢物也可能对肝细胞有毒，在过量的情况下，会对肝脏造成不可逆的损伤。一般来说，肝脏内的基因表达模式决定了该器官的多种途径中的哪一种用于代谢某种化学物质。

使用这个系统，Sluka和同事们能够模拟口服剂量对乙酰氨基酚在体内各个组织，特别是肝脏中，在不同时间点的浓度。随后，印第安纳大学的超级计算资源被用来在数天的时间内模拟数千名虚拟患者的过程——否则这个实验需要几年时间才能完成。