一个基因突变,两种疾病,许多洞察人类的心脏功能

科学家斯顿研究院与单个基因突变两种类型的心脏病:一个导致婴儿的心脏,一个洞,另一原因心力衰竭。使用细胞突变的家庭捐赠的,研究人员获得洞察先天性心脏病,心脏发展,健康的心脏功能。

出错”研究疾病可以为我们提供重要的见解基本生物学和它应该怎样正确,”迪帕克斯利瓦斯塔瓦说,医学博士,主任格莱斯顿研究所的心血管疾病和新研究的资深作者。“我们了解心脏的教训从这个家族和他们的突变基因网络将通知治疗的发展不仅对他们的形式心疾病,但对许多其他人。”

一个家庭的事:基因突变和先天性心脏病

先天性心脏病折磨几乎所有新生儿的百分之一。尤其常见,墙上的洞形式(称为隔)两院之间的心。一个原因这些间隔缺损GATA4基因的突变,这对正常是至关重要的心发展和健康的心脏功能。GATA4基因编码一个蛋白质同名的“支配性调控因子”激活或者其他对心脏发育基因沉默。

当前的研究,发表在《华尔街日报》细胞,一个家庭的患者罹患先天性心脏病并在GATA4携带突变。家庭在2003年第一次走近斯利瓦斯塔瓦后一半的家庭出生的婴儿中隔缺损。通过基因测序,研究者了解到每一个家庭成员在GATA4-a与先天性心脏病有同样的突变基因改变一个字母。

7年后,几个家庭成员,现在青少年,开发了一种单独的疾病引起的心肌泵异常。科学家们得出的结论是,同一个GATA4突变是造成心肌功能障碍,但他们不知道为什么。

GATA4因果

要回答这个问题,斯利瓦斯塔瓦团队把他们从家庭和皮肤细胞重新编程使用干细胞技术成跳动的心脏细胞。这项技术使得科学家能够研究心脏细胞具有相同的基因组成为患者确定GATA4突变导致疾病的两种形式。

科学家们注意到几个异常心脏细胞从病人:创建细胞打败弱于正常,许多基因在细胞异常激活或沉默。例如,基因在心脏没有正确打开,形成包括基因控制隔膜的形成。相比之下,基因在其他器官的发展开启时应该关闭。

“通过研究病人的心脏细胞在培养皿中,我们可以找出为什么他们的心不能正常抽水,”斯利瓦斯塔瓦说。“调查他们的基因突变基因显示整个网络出现问题,导致隔膜缺陷和心肌功能障碍有关。”

研究人员发现GATA4突变阻止另一个主调节器蛋白质,TBX5,从招募所需基因的心发展和肌肉收缩。GATA4和TBX5共同激活基因负责心脏形成和功能,和沉默基因参与其他器官。然而,如果一种蛋白质突变,那么其他不会工作得很好。因为单一突变GATA4,几乎整个网络GATA4和TBX5基因调控的中断,导致疾病。有趣的是,人类突变在TBX5也导致漏洞的心脏。

“这是令人惊讶的影响范围有多广。我们在一个基因改变一个字母,和整个心脏开发过程被颠覆了,”第一作者Yen-Sin盎博士说,研究学家格莱斯顿。“这项工作揭示了一个关键的心脏基因的突变会导致至少两种形式的疾病。”

治疗深探测打开大门

主监管机构很难目标蛋白质,如GATA4,用药物因为他们的影响力是如此普遍。然而,研究人员确实发现一个潜在的治疗目标的下游GATA4可能用于治疗心脏病。

使用计算模型来扩展他们的研究在细胞,科学家们发现了一个基因中心由GATA4控制,对心脏功能很重要。他们认为这种基因中心可以有针对性的药物正确GATA4突变造成的损害。值得注意的是,药物会影响这个途径已经存在,研究人员在追求它作为一个潜在的治疗心脏病。

“令人惊讶的是,通过研究基因在一个二维的心脏细胞,我们能够发现见解疾病影响一个复杂的三维器官,“盎说。“我们认为这个概念框架可以用来研究其他疾病引起的突变蛋白作为整个基因网络的主监管机构。”