免疫系统的“变通”可能解释牛皮癣患者的心脏病

众所周知，牛皮癣会导致肘部、膝盖和全身皮肤细胞过多，但患有牛皮癣的人患心脏病的风险也会增加。皮肤中过度活跃的免疫细胞会扩散到全身，导致动脉发炎，导致心脏病发作和中风。根据国家银屑病基金会(National psoriasis Foundation)的数据，在美国，治疗牛皮癣及其致命合并症的费用估计为每年1350亿美元，每位患者的费用高达26000美元。全世界每50人中就有1人患有牛皮癣，因此迫切需要了解疼痛、变厚的皮肤是如何导致这种致命并发症的。

凯斯西储大学医学院的两项新研究描述了对牛皮癣的炎症反应如何改变几种免疫系统分子的水平，最终增加一个人的血栓形成风险，其中包括致命的血栓。

这两项研究相交于一种叫做白细胞介素6 (IL-6)的特定分子。银屑病患者的皮肤中有高水平的IL-6，研究人员认为这可能是导致银屑病或其心血管合并症的原因。充血性心力衰竭患者血液中IL-6的水平也很高。这种分子以引发皮肤过度活跃的免疫反应而闻名，比如在牛皮癣期间导致皮肤细胞过度生成的反应。

“我们想要追求的机制皮肤炎症凯斯西储大学医学院皮肤病学副教授妮可·沃德博士说。“在多个小鼠模型中，我们发现去除IL-6可以降低心血管疾病的风险，但除非联合其他干预措施，否则不能消除牛皮癣。”

在银屑病的临床试验中，阻断IL-6并没有成功。试验结果显示，IL-6抑制剂并不能可靠地改善皮肤，甚至可能导致以前没有患牛皮癣的人自发患牛皮癣。沃德说，“消除一个分子是不够的。”

最近的一项研究发表在临床调查洞察杂志沃德将注意力转向了一种名为MRP14的蛋白质，这种蛋白质已被用于预测某些人群的心脏病发作风险。患有牛皮癣等自身免疫性疾病的人血液中MRP14的含量很高，编码MRP14的基因位于牛皮癣基因附近。Ward和同事们怀疑MRP14可能与牛皮癣患者的皮肤炎症和心血管疾病合并症有关。研究人员在患有牛皮癣的小鼠中删除了编码MRP14的基因，希望它能减少血栓形成。

沃德说:“令人失望的结果是，经过两年的研究，它对皮肤炎症或心血管合并症没有任何影响。”“mrp14缺陷型银屑病小鼠与普通银屑病小鼠完全相同——它们都有相似水平的皮肤炎症和血栓形成。”

但在科学领域，负面结果仍然是结果。研究人员寻找可以解释这一发现的机制。缺乏mrp14的牛皮癣小鼠的皮肤中仍然有大量的IL-6，加上另外两种促炎分子，称为IL-23和IL-17。Ward假设IL-23和IL-17可能是小鼠体内弥补MRP14缺乏和持续皮肤炎症的“变通”机制的一部分。

“IL-23和IL-17是所有最新的银屑病药物的靶点，”Ward说。这两种分子已成为自身免疫的关键介质，并可用于改善牛皮癣皮肤。当研究人员在转基因小鼠体内阻断这些分子时，皮肤炎症和血栓就消失了。不仅如此，皮肤中的IL-6也下降了。Ward说:“我们发现阻断IL-23/IL-17可以减少mrp14缺陷型银屑病小鼠皮肤来源的IL-6，并逆转血栓形成。”但是，研究人员间接地降低了IL-6，并想看看当他们直接消除IL-6而不是通过其他分子时，银屑病小鼠会发生什么。Ward说:“目前还没有直接的方法可以在小鼠模型中阻断IL-6。”“所以我们花了几个月的时间对银屑病小鼠进行基因改造，使其缺乏编码IL-6的基因。”利用她新培育的缺乏il -6的牛皮癣动物，她能够证明血栓已经消失。然而，小鼠仍然有牛皮癣皮肤炎症。

在第二项发表在《皮肤病学调查杂志》上的研究中，沃德在她的牛皮癣小鼠中发现了几种受IL-6基因缺失影响的免疫系统分子。沃德说:“我们惊讶地发现，其他促炎分子的代偿性增加，我们知道这些分子与维持皮肤炎症密切相关。可能这些因素也增加了银屑病患者的皮肤，并解释了为什么他们在临床上对IL-6阻断没有反应。”与她的其他实验相似，免疫系统使用代偿机制来维持没有IL-6的小鼠的牛皮癣样皮肤炎症。缺乏il -6的小鼠仍然患有牛皮癣，就像临床试验中的患者一样。

研究小组成功分离了牛皮癣和心血管疾病的结果。沃德得出结论，虽然阻断IL-6本身可能无法预防银屑病，但其水平是由皮肤炎症引发的血栓形成事件的核心。这些发现也可能有助于解释替代免疫系统分子如何规避某些牛皮癣治疗。

沃德说:“在科学领域，并不是所有的东西都一直有效。“你必须深入挖掘，从实验中发现一些有趣的东西，而这些实验并没有按照你希望的方式进行。”研究人员的下一步将是确定IL-6如何与与血栓形成相关的血液和血管壁成分相互作用。总之，这些研究可以为降低患有心脏病的人患心脏病的风险的新疗法铺平道路牛皮癣．

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