生命“必需基因”的突变与自闭症有关

已知的对生命至关重要的基因——人类在子宫中生存和茁壮成长所需要的基因——也在自闭症谱系障碍(ASD)的发展中发挥着关键作用，宾夕法尼亚大学医学遗传学家今天在《美国科学院院刊》在线发表的一项新研究表明美国国家科学院院刊．一项对来自一个基因库的1700多个家庭的基因样本的分析显示，“必需基因”突变水平的升高与患自闭症谱系障碍的风险增加和社交技能下降显著相关。

因为大脑功能可能对突变积累特别敏感，识别特定的基因在这突变研究人员说，这种行为效应将有助于理解一个人体内的这种积累是如何导致自闭症等疾病的。

这项工作验证了作者先前的大规模小鼠模型研究，揭示了三分之一的基因对生命至关重要，可能与人类疾病有关。这项新的研究表明，与未受影响的兄弟姐妹相比，患有ASD的兄弟姐妹在必需基因中具有更高水平的破坏性突变。必需基因也构成了已知ASD风险基因的很大一部分。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学教授、资深作者Maja Bucan博士说:“这让我们的工作在治疗方面变得更加困难，但这些发现对我们了解这种疾病绝对至关重要。”“我们知道这不是一个基因造成的自闭症谱系障碍；这是突变的背景，我们知道这很重要。在这里，我们展示了这个背景。”

研究结果表明，自闭症谱系障碍源于许多受损的基本基因的聚合效应，这些基因在子宫发育的早期阶段，即受孕后8周，就会一起“工作”。作者说，自闭症谱系障碍被称为多基因疾病，许多小基因效应会导致一种疾病。

此前已有数百个突变基因被认为是导致这种高度遗传的复杂疾病的原因，但它们的重要性、相互之间的关系和功能还不完全清楚。据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)报道，如今，三岁至17岁的儿童中，每68人中就有1人被诊断患有自闭症，其中大部分是男孩。它被认为是美国发展最快的发育障碍之一

研究人员分析了2013名患有ASD的男性和317名患有ASD的女性，以及他们没有患有ASD的兄弟姐妹的近4000个必需基因和5000个非必需基因，用于已知的外显子从头(从儿童开始)和遗传突变。该团队从Simons Simplex Collection中提取数据，Simons Simplex Collection是一个存储库基因样本在西蒙斯基金会自闭症研究计划下，对2500个患有自闭症的家庭进行了调查。

他们发现，与他们的兄弟姐妹相比，自闭症谱系障碍患者的基本基因突变水平在统计上显著升高。作者报告说，关键基因突变与自闭症谱系障碍的高风险和正常社会行为的中断有关。平均而言，与未受影响的兄弟姐妹相比，患有ASD的儿童早期突变多44%，必需基因的遗传突变多1.3%。

利用来自发育中的大脑16个区域的rna测序数据(来自BrainSpan数据库)，该团队还表明，富集必要基因的三个共表达基因“模块”也与ASD有关。

研究人员，包括第一作者，Bucan实验室的博士生Xiao Ji，列出了29个“高优先级”基本基因的列表，这些基因在发育中的人类大脑中与先前确定的asd相关基因共同表达。这些基因可以作为未来功能和行为研究的目标，不仅可以增加对这种疾病的不断增长的知识，而且还可能有有效的治疗方法。

“我们提供了另一种方法来确定自闭症基因的优先级，”Ji说。“我们现在发现，基本基因与自闭症的联系要比非自闭症的联系大得多至关重要的基因．关注这组基因将有助于更好地了解这种疾病的复杂遗传结构。”

布坎说:“下一步是更深入地挖掘，以更好地理解我们在这里确定的基因组内的特定突变组合。”“此外，我们的研究将帮助科学家研究模式生物——老鼠、鱼、苍蝇——来解释他们的发现，并将它们与复杂的神经发育障碍联系起来。”