研究小组寻求实验性癌症药物来抑制支气管痉挛

加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种新的哮喘治疗策略，与几十年来一直被用作“救援”药物的标准药物完全不同。

这项研究于2016年12月5日在线发表在《美国医学与医学杂志》上，作者表示，他们在哮喘实验室小鼠和人类尸体肺部组织中测试了这种新型药物治疗方法，似乎对沙丁胺醇等主要药物有附加作用，并可能挽救生命临床研究杂志．

每12个成年人中就有一个哮喘美国疾病控制与预防中心说。2009年，哮喘导致近50万人住院，190万人次急诊科就诊，3388人死亡。

UCSF医学助理教授、该研究的主要作者Aparna Sundaram医学博士说:“我们希望这将成为一种新的、有效的药物治疗策略，即使在现有干预措施无效的情况下，也能抑制哮喘的过度气道反应。”

在小鼠实验中使用的药物此前已在II期临床试验中作为一种阻止肿瘤血管生长的方法进行了测试。加州大学旧金山分校的研究人员已经开始与校内的药学科学家合作，开发更有效的药物。

Sundaram探索了在“支气管痉挛”期间产生张力的生物机制的复杂性，“支气管痉挛”是指支气管的长时间收缩肌肉哮喘发作时，肺气道周围会出现这种情况，导致气道变窄和缺氧。

Sundaram发现了导致气道肌肉细胞粘附在底层细胞支架上并传递肌肉收缩所产生的力量的蛋白质，她发现她可以破坏这些附着，从而减少肌肉收缩并缓解气道的收缩。

针对肌肉的治疗“进展甚微”

哮喘患者气道平滑肌高反应性的根本原因是异常的免疫反应。类固醇药物长期以来一直被用于缓解哮喘患者的免疫系统。新的药物更具体地针对导致哮喘发展的免疫反应。但这些药物作用缓慢，并不是对所有患者都有效。半世纪前开发的一种支气管扩张剂沙丁胺醇(albuterol)等作用更快的救援药物，针对的是哮喘患者支气管痉挛的直接原因——收缩肌肉，使狭窄的气道再次扩张。这些仍然是哮喘发作的标准治疗方法。

Sundaram说:“在针对肌肉的治疗方面进展甚微。”她说，在某种程度上，这是因为标准疗法所针对的生物机制在整个身体的细胞过程中起着至关重要的作用，而改进旧药物的努力导致了实验药物经常因为无法忍受的副作用而失败。

这些标准疗法影响肌肉纤维的运动，发生在肌肉收缩由于肌动蛋白和肌凝蛋白相互作用的结果，通过在无数教科书中描述的很好理解的机制。

Sundaram说:“这项新工作最令人兴奋的是，我们展示了我们可以以一种不依赖于调节肌动蛋白和肌球蛋白的方式调节张力传递。”

Sundaram设计了实验，并与资深作者Dean Sheppard(医学博士，UCSF医学教授兼肺、重症监护、过敏和睡眠部门主任)一起撰写了新发表的研究。

发现药物可增强标准治疗的气道放松效果

Sundaram的目标是整合素分子家族的一个特定成员，整合素是一种横跨细胞外膜的细胞蛋白质，在将细胞拴在支架蛋白的底层基质上发挥作用，但它也参与双向信号传递，以重塑细胞外基质，以应对不断变化的条件。就像有许多整合素一样，也有各种不同的结构蛋白被纳入细胞外基质。

通过一系列实验，Sundaram最终确定，气道平滑肌的肌肉张力在很大程度上是由一种特定的细胞整合素(α5β1)附着在一种特定的支架蛋白(纤维连接蛋白)上决定的。

在对取自人类尸体肺部的气道组织进行的实验中，UCSF的研究人员发现，破坏细胞周围的基质会损害免疫细胞分泌的一种诱发哮喘的“细胞因子”分子的收缩。此外，当研究人员使用抗癌药物直接抑制α5β1进入小鼠气道时，它也抑制了过敏原挑战引起的气道高反应性。此外，使用该药阻断小鼠气管中的α5β1也增强了标准支气管扩张剂异丙肾上腺素的气道舒张作用。

Sundaram说:“通过针对免疫系统的新生物策略来预防哮喘很重要，但无论哮喘患者的免疫系统特征如何，治疗哮喘支气管痉挛总是需要的。”