意想不到的两种酶的活性有助于解释为什么肝癌药物失败

一些癌症是由于损失的酶抑制细胞生长。另一方面,一些是由over-activation增强细胞生长的酶。然而过分活跃的酶抑制作用的药物未能对肝癌。在老鼠模型中,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一个潜在的reason-counterintuitively,缺乏这两种类型的这些酶会导致肝脏疾病和癌症。在人类肝脏肿瘤样本,他们还发现这两个酶缺陷,称为Shp2和Pten与不良预后相关。

12月13日发布的这项研究细胞的报道,提供了一个新的了解肝癌的发展,一种新的治疗方法和新的小鼠模型为研究这种疾病。

“肝癌时,我认为我们已经犯战略性错误,”资深作者冯生说,博士,加州大学圣地亚哥分校的病理学和生物科学教授。“在癌症发展,我们总是想到enzymes-one促进癌症的两个不同的家庭,一个抑制它。许多药物开发阻止促进途径,但是我们和其他人现在发现许多古典pro-cancer蛋白质实际上是抑制剂。”

基于Shp2著名的角色在促进肿瘤形成,研究人员一直认为药物阻止酶会抑制肿瘤形成。但冯的团队之前的发现相反的是true-loss Shp2酶能促进肝癌。相比之下,在去年发表的一项研究,冯和团队发现移除Shp2和Pten的肿瘤抑制酶、中和白血病发展。

“所以肿瘤促进和抑制肿瘤酶的作用并不像我们想象得那么简单,”冯说。“这也解释了许多不必要的副作用与这些酶的药物目标。其结果可以根据细胞类型的不同。”

在这项最新研究中,冯和团队发现Shp2和Pten配合抑制实验小鼠肝脏肿瘤形成。当研究人员删除Shp2和Pten基因特别的老鼠肝细胞,早发性肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,或纳什)更严重,肝肿瘤发生更频繁、更早控制老鼠与一个或两个酶功能。

正常小鼠没有经历任何肿瘤。在老鼠身上缺乏Pten或者Shp2,肝肿瘤后开始出现大约7到12个月。但对于老鼠缺乏酶,80%自发发展肝肿瘤在5个月;在7个月有100%的肿瘤。

肝脏疾病的严重程度和频率的增加肝癌在这些模型可能因为缺乏Shp2和Pten酶激活分子参与脂类代谢、炎症和纤维化,研究人员说。

在老鼠他们的令人惊讶的结果后,研究人员想知道同样的现象也出现在人类肝脏的癌症。他们分析了335个人类肝脏肿瘤样本,发现大约52%的肿瘤Shp2和Pten酶水平较低。患者低Shp2和Pten酶水平在肿瘤预后差比那些更高水平的一个或两个酶活性50个月手术后,大约有60%的患者低Shp2和Pten还活着,而大约有90%的患者高Shp2和Pten的水平。

这些结果提供新的信息关于肝癌发生和药物开发的新目标。但是这项研究结果也提供了一个新的实验室模型来进行疾病研究。之前,冯的团队和其他人会使用化学致癌物诱导肝癌小鼠模型。而这种人工方法,冯说研究人员现在可以生成更现实的非酒精脂肪肝疾病的小鼠模型肝癌只需删除Pten和Shp2酶。

“肝癌是比我们想象的要复杂得多。这些途径,当over-activated,刺激肿瘤的发展,但也抑制他们,”冯说。“这就是为什么我们不能急于结论就像我们过去。但是现在,我们有一个很好的模型,模拟人类致病过程,我们可以用它来工作机制,导致肝脏疾病和癌症,和寻找新药物靶点。”