一种新的癌症免疫疗法在临床前研究中显示出早期前景

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的科学家们设计了一种基于抗体的疗法，可以针对导致癌症的tgf - β的功能。这种疗法针对的是停靠在肿瘤细胞表面的特别危险的tgf - β。

根据MUSC Hollings癌症中心微生物学和免疫学系主任、该项目的主要研究员、医学博士李子海的说法，该团队首先研究了tgf - β是如何增长失控的。“tgf - β是一个古老的故事。新的说法是，有一种与tgf - β对接的受体可以增加细胞因子的活性，这种分子被称为GARP。”

tgf - β是一种细胞因子或分泌蛋白，控制细胞周期，被调节性T细胞使用细胞(treg)作为告诉的信号免疫细胞而不是攻击体内的正常细胞。然而，tgf - β已成为一种被广泛研究的癌症细胞因子。恶性肿瘤释放大量tgf - β，使癌细胞迅速分裂，并推动treg抑制与之对抗的免疫细胞。设计阻断tgf - β的治疗方法非常困难，主要是因为健康细胞没有它就无法正常工作。

输入GARP。GARP是已知的唯一允许tgf - β停靠在细胞表面的受体。通过这种方式，GARP帮助细胞储存tgf - β。重要的是，李知道GARP可以结合并激活TGF-beta，然后漂浮在表达它的细胞表面。这是癌细胞储存和释放tgf - β的一种方式吗?李的实验室决定找出答案。

在2016年12月15日的癌症研究Li和他的同事，包括第一作者和学生Alessandra Metelli，报道了GARP在人类乳腺、肺和结肠肿瘤活检组织中的水平远远高于正常组织。根据这一发现，我们可以合理地假设，这些较高水平的GARP为增强所需的TGF-beta提供了更多的存储容量肿瘤的生长．

为了检验GARP是否在癌症发展中有直接作用，MUSC团队下一步从患有乳腺肿瘤的小鼠中删除GARP基因，发现没有GARP，乳腺癌肿瘤生长较慢，转移到肺部的能力较弱。进一步的实验表明，将GARP基因插入表达高水平GARP的小鼠乳腺肿瘤细胞后，TGF-β信号、肿瘤生长和转移增加。GARP含量较高的小鼠也有更多释放tgf - β的Treg细胞。这意味着GARP在乳腺癌中促进了癌症的内在(转移)和外在(免疫抑制)效应。

Li说，这是GARP可以作为癌症诊断标志物的第一个线索。这也为开发新的治疗方法创造了机会。

MUSC团队用人类GARP对小鼠进行免疫，以便产生可能阻止它的抗体。只有一种抗体4D3直接阻止人tgf - β与细胞表面表达的GARP结合。虽然4D3不能阻止小鼠原发性乳腺肿瘤的生长，但它确实抑制了这些肿瘤向肺的扩散。然而，4D3联合环磷酰胺化疗抑制原发肿瘤生长和转移。这意味着GARP抗体联合免疫治疗可能会提高乳腺癌标准化疗的疗效。

Li承认，阻断GARP可能也会阻断treg抑制免疫系统的自然能力，这可能会导致炎症性自身免疫反应。他说:“在临床上，一些已证实的免疫疗法确实能诱导一定程度的自身免疫。”“癌症治愈后，患者停止免疫治疗，自身免疫症状也会完全消失。”

李教授说，考虑到GARP水平在转移前升高，GARP的精确生物标志物可以为早期发现其他侵袭性癌症提供机会。作为他们工作的一部分，该小组还表明，在活检组织显示GARP水平较高的结肠癌或肺癌患者中，预期寿命会缩短。挑战在于开发一种足够精确的抗体，可以在癌症患者身上检测到这种抗体。

在过去的十年中，癌症免疫疗法取得了很大的进展，但仍有很大的改进空间。GARP抑制是对现有的癌症免疫疗法的一种新的补充，该疗法也使用抗体唤醒免疫系统来对抗癌症。

“这一发现对于TGF-beta如何利用GARP促进至关重要癌症并下调免疫系统，但这也为诊断和治疗创造了机会，”李说。

从李彦宏和他的同事们的角度来看，他们只触及了细胞的表面。

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