癌症通过“抛弃肿瘤特异性突变的证据”来逃避免疫治疗

对肺癌或头颈部癌症患者肿瘤的初步研究结果表明，对检查点抑制剂这种免疫治疗药物的广泛获得性耐药性可能是由于某些基因突变被消除了，而这些基因突变是使免疫系统能够识别和攻击恶性细胞所必需的。这项研究是由研究人员在约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心接受治疗的5名患者的细胞上进行的，于12月28日在线描述癌症的发现．

“检查点抑制剂是癌症治疗中最令人兴奋的最新进展之一，但大多数患者对这些疗法产生耐药性的机制一直是个谜，”约翰霍普金斯大学布隆伯格-基梅尔癌症免疫疗法研究所项目负责人、肿瘤学教授维克多·e·维尔库莱斯库(Victor E. Velculescu)说。迄今为止，这些药物的临床试验表明，近一半的肺癌患者最终会对这类药物产生耐药性，原因尚不清楚。

检查点抑制剂，如nivolumab和ipilimumab，已被FDA批准用于治疗肺癌例如，转移性黑色素瘤、头颈癌和霍奇金淋巴瘤，它们通过揭示癌细胞表面被称为新抗原的突变蛋白质的证据，帮助免疫系统识别癌细胞。

为了研究检查点抑制剂为什么经常失效，Velculescu;Valsamo Anagnostou，医学博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学讲师;凯利·n·史密斯博士，约翰·霍普金斯大学医学院癌症免疫学研究助理;和他们在Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的同事研究了4名非小细胞肺癌患者和1名头部和头部肿瘤患者的肿瘤颈部癌症他们对两种不同的检查点抑制剂产生了耐药性:一种叫做nivolumab的药物，使用一种叫做抗pd -1的抗体;另一种叫做ipilimumab的药物，使用一种叫做抗ctla4的抗体，单独使用或联合使用。

研究人员在治疗开始前对患者的肿瘤进行了活检，并在患者产生耐药性时对其进行了大规模的基因组分析，以寻找每位患者所有2万个基因中针对癌细胞的特异突变。

科学家们的基因组研究将范围缩小到抗原产生的基因上，抗原是免疫系统识别的来源。癌细胞可能含有抗原编码基因突变，产生畸形或其他改变的抗原，被科学家称为新抗原。这种新抗原对免疫系统来说是外来的，因此，通常在免疫治疗药物的帮助下，癌细胞被标记为要被摧毁。

科学家们发现，在患者对免疫治疗产生耐药性后，他们所有的肿瘤都脱落了7到18个新抗原编码基因突变。通过去除这些突变，肿瘤细胞的新抗原看起来就不那么陌生了免疫系统科学家们说，它可能无法被识别。

研究人员发现，肿瘤通过各种方式失去了这些突变，包括免疫介导消除含有这些突变的癌细胞，留下没有突变的癌细胞，或者在所有癌细胞中删除它们染色体的大块区域。

“在某些情况下，”Anagnostou说，“我们发现癌细胞细胞核中的染色体缺失了一整条含有这些突变基因的手臂。”

为了证实缺失的突变对产生免疫反应很重要，研究人员用取自三名患者血液样本的免疫细胞培养了包含肿瘤突变的新抗原蛋白片段的子集。研究显示，在每个患者体内，有一到六种被淘汰的新抗原会产生特定的免疫细胞反应。

“我们的发现为癌细胞在免疫治疗过程中如何进化提供了证据，”Velculescu说。“当癌症细胞摆脱这些突变，它们会丢弃通常会导致它们被人体保护性免疫细胞识别的证据。”

Velculescu、Anagnostou、Smith和他们的同事说，他们计划确定这种现象在其他癌症类型中发生的范围有多广泛，并有可能利用它来开发改进当前癌症免疫疗法的新方法。例如，他们说，治疗前肿瘤细胞中出现的突变新抗原可以为哪些患者的肿瘤可能产生耐药性提供线索。这些发现也可以促进新的检查点抑制剂的开发，不太可能引发耐药性或个性化免疫治疗方法。

目前FDA批准了四种检查点抑制剂——nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和ipilimumab——用于治疗黑色素瘤、淋巴瘤、膀胱癌、肺癌和头颈部癌症。这些药物每月的费用超过1万美元，这笔费用促使人们努力提高它们的价值和患者选择。

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