小鼠研究发现潜在的药物Olaparib促进卵巢癌

来自中国科学院的研究人员发现,代谢酶磷酸甘油酸酯变位酶1 (PGAM1)帮助肿瘤细胞修复DNA,发现抑制PGAM1糖分会让肿瘤癌症药物Olaparib (Lynparza)。他们的发现在研究“磷酸甘油酸酯变位酶1调节核苷酸池和促进同源重组修复癌细胞,“这已经发表在《细胞生物学》杂志上卵巢癌,这表明fda批准的药物有可能比目前治疗更广泛的癌症类型。

癌细胞经常改变他们的代谢途径为了合成所需的材料快速增长。通过产生的代谢物2-phosphoglycerate, PGAM1调节几个不同的代谢途径,和这种酶的水平异常升高在多种人类癌症,包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。

分钟黄,剑叮,和他的同事们在上海药物学研究所,中国科学院,发现抑制PGAM1癌症细胞更敏感的药物诱导两种细胞的DNA链。这是因为细胞无法激活通路称为同源重组修复这种类型的DNA损伤。研究人员发现,细胞更少的脱氧核苷酸合成三磷酸腺苷(核苷酸)——构建块DNA-when PGAM1被抑制。这反过来激活细胞应激反应途径,最终导致一种叫做CtIP的蛋白质的降解需要同源重组修复。

癌症携带BRCA1和BRCA2的突变肿瘤抑制基因无法进行同源重组,因此依靠不同的途径来修复他们的DNA和持续增长。Olaparib第二块修复通路通过抑制酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)。Olaparib 2014年FDA批准的治疗卵巢癌和BRCA突变。

在这项研究中,研究人员检测了Olaparib对肿瘤形成的人类乳腺癌细胞注射到老鼠。对肿瘤由Olaparib没有影响乳腺癌细胞包含功能BRCA1和BRCA2基因。但通过结合PGAM1抑制剂的药物损害同源重组PARP-dependent DNA修复,研究人员能够显著抑制肿瘤的生长。

“这说明PGAM1抑制剂可以使敏感癌症PARP抑制剂如Olaparib,从而扩大PARP抑制剂的好处BRCA1/2-proficient癌症,尤其是三阴性乳腺癌,目前缺乏有效的治疗方法,”黄说作者分钟。