锌:损伤后视神经再生的意外目标

二十多年来，研究人员一直试图使用不同的生长因子和/或制剂来克服自然生长抑制，使受伤的视神经再生。但这些方法充其量只能让大约1%的受伤神经纤维再生并重新连接到大脑;大多数细胞最终会死亡。波士顿儿童医院的研究人员现在展示了一种全新的方法——在受伤时释放螯合锌——使细胞活得更久，也许是无限期地，在小鼠模型中具有显著的轴突再生水平。

如果被证明在人类身上同样有效，这种治疗将极大地造福于癌症患者视神经受伤青光眼，以及中枢神经系统内其他类型的神经纤维(轴突)损伤，如脊髓损伤。研究人员说，锌螯合剂已经存在，可能会全身注射或通过注射进入眼睛。他们的研究结果被发表在网上美国国家科学院院刊在1月2日那一周。

视神经负责将视觉信息从眼睛传递到大脑，它由轴突组成，轴突由视网膜神经元投射而出神经节细胞．通常情况下，当视神经受损时，这些细胞就会死亡，但究竟是什么杀死了它们还不知道。

“至少有200项研究，包括在这里进行的一些研究，试图了解是什么导致这些细胞死亡，”波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心和神经外科的拉里·贝诺维茨博士说，他是这篇论文的共同高级作者。“即使细胞存活下来，它们通常也无法重新生长它们的连接。”

保罗·罗森伯格，医学博士，柯比中心和神经病学部门的联合资深作者，一直在研究锌在细胞死亡．他建议研究视网膜中的锌含量，视网膜是眼睛接收、处理视觉信号并将其发送到大脑的部位。他的实验室和Benowitz实验室于2010年开始合作，由该论文的第一作者、医学博士李一清领导。

锌含量激增

锌是许多细胞功能所必需的。在许多神经元中，锌与这些细胞用来与其他细胞交流的神经递质一起被包装在微小的囊泡中的突触中。锌的释放通常被严格控制，因为高浓度的锌对细胞是有毒的。

在小鼠实验中，研究人员发现视神经损伤后锌含量显著升高——令人惊讶的是，锌含量并不是在受损的视网膜神经节细胞本身，而是在与它们通信的细胞中，即被称为无分泌细胞的中间神经元中。锌含量的激增发生在受伤后一小时内。两到三天后，锌转移到视网膜神经节细胞，直到那时细胞才开始死亡。

促进生存和再生

虽然锌以前被认为与细胞死亡有关，但这是第一个证明靶向锌可以保护眼睛中受损的神经元，并帮助通过视神经再生轴突的研究，也是第一个在活体动物模型中显示靶向锌的效果的研究。

“当我们使用结合锌螯合剂的试剂时，我们使大约40%的受伤细胞存活了几个月，甚至可能是无限期的，”Benowitz说。“生长因素和生存因素只有短暂的作用;它们并不能真正阻止细胞死亡过程。如果你达到正确的剂量并持续提供锌螯合剂，你可能会有一半的视网膜神经节细胞存活下来。”

研究人员还发现了细胞轴突的大量再生。数百个轴突延伸到神经损伤部位以外，而在未接受治疗的小鼠中，只有少数轴突延伸。当螯合剂与pten基因的缺失相结合以减少自然生长抑制时，再生进一步增强。

在这些研究中，作者使用多种试剂来观察视网膜细胞内游离锌的增加，并对锌进行螯合，包括一些新开发的化合物Stephen Lippard，麻省理工学院化学系博士，论文的合著者。

除了螯合，Benowitz, Rosenberg和Li还测试了其他几种防止锌进入细胞的遗传和药理学方法视网膜神经节细胞。这些方法也增加了细胞存活率。“你所要做的就是阻止锌通过突触进入神经节细胞李说。

治疗的可能性

研究人员注意到，锌在涌入视网膜神经节细胞意味着即使没有在受伤后立即进行螯合治疗，也可以有效。他们观察到强健的细胞存活和轴突再生即使治疗推迟了五天。

罗森伯格说:“虽然不同的研究小组已经找到了诱导再生的方法，但通常这涉及到在受伤之前或之后改变基因表达。”“了解锌是神经再生的阻碍，使我们能够设计出损伤后可用的方法。”

他们希望获得进一步的资金来开发一种缓释配方，在一段时间内螯合锌，可能使患者只需要在眼睛中注射一次。

贝诺维茨、罗森伯格和李还对探索锌是如何导致细胞死亡和阻止细胞再生感兴趣。

“下一步是找到这些机制，”罗森伯格说。“我们认为，这些研究可以为新的治疗方法提供更多的想法。”

锌:新的钙?

这是第一个证明锌在视神经损伤中的作用的研究，但锌也被证明在中风损伤中有作用，并与阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症有关。事实上，大脑其他部位的神经元比正常视网膜含有更高水平的活性锌。

罗森伯格说:“我们对锌在健康神经系统中的作用以及它在脑损伤中的作用知之甚少，尽管通过世界各地许多小组的工作，我们开始认识到它的重要性。”“每个人都认为钙是健康和疾病的主要调节器。我们认为锌将在21世纪分担这一角色。”