一项涉及70万人的全球研究揭示了83种新的基因变异，这些变异对人类身高有很大影响

在迄今为止规模最大、最深入的研究中，国际人体测量特征遗传研究联盟(GIANT)发现了83种影响人类身高的新DNA变化。这些变化是不常见或罕见的，但它们有强大的影响，其中一些调整身高超过2厘米(几乎8/10英寸)。这项涉及70多万人的研究还发现，一些基因指向了以前未知的与骨骼生长有关的生物途径。研究结果由自然2月1日。

“虽然我们上次的研究确定了基因组中常见的与身高相关的变化，但这次我们选择了直接改变蛋白质并往往产生更强影响的低频和罕见变化。”波士顿儿童医院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的医学博士Joel Hirschhorn说，他是GIANT联盟的主席，与蒙特利尔心脏研究所、玛丽女王大学、英国埃克塞特大学以及近280个其他研究小组的研究人员一起进行这项研究的联合高级研究员。“要确定这些改变蛋白质的变化，其中一些非常不常见，需要强大的统计能力，这要归功于强有力的国际合作。”

应用新技术

2014年，GIANT研究了大约25万人，将已知基因变异的总数增加到近700个——基因组中有400多个位点。这项工作涉及到一种叫做全基因组关联研究(GWAS)的强大方法，它可以快速扫描大量人群的基因组，寻找与特定特征相关的标记。GWAS擅长发现常见的遗传变异，但几乎所有已识别的变异对身高的改变都小于1毫米(小于1/20英寸)。GWAS研究不擅长捕捉不常见的基因变异，这可能会产生更大的影响。最后，与性状相关的常见变异往往位于基因的蛋白质编码部分之外，因此很难确定它们影响哪些基因。

因此，在这项新研究中，GIANT的研究人员使用了一种不同的技术:外显子芯片(ExomeChip)，该技术测试了近20万种已知的变异，这些变异不太常见，会改变蛋白质编码基因的功能。这些变异更直接地指向基因，可以作为找出哪些基因对特定疾病或特征重要的捷径。在之前的身高遗传研究中，大多数都没有被评估过。

利用ExomeChip的数据，共有711428名成年人(最初的46万人和大约25万人来验证研究结果)，研究人员确定了83种与成人身高相关的不常见变异:51种“低频”变异(在不到5%的人中发现)和32种罕见变异(在不到0.5%的人中发现)。

有了这些新发现，27.4%的身高遗传性现在得到了解释(在早期的研究中，这一比例为20%)，大多数遗传性仍然可以用常见的变异来解释。

在新发现的变异中，有24种对身高的影响超过1厘米(4/10英寸)，比常见变异的影响更大。“这一发现与其他基因研究中看到的模式相吻合，在其他基因研究中，更强的变异在人群中更罕见，”赫施霍恩说，他也是波士顿儿童医院的内分泌学家和哈佛医学院的儿科和遗传学教授。bob电竞

罕见但有力的新生物学线索

这些罕见的变异不仅有很大的影响，而且还指出了几十个对骨骼生长很重要的基因。其中一些基因已经为人所知，但许多基因(包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4)之前并没有与骨骼生长有关。

其中一个特别有趣的基因STC2有两种不同的DNA变化，这两种变化对身高的影响都更大。虽然这种变异非常罕见(频率为0.1%)，但有这两种变异的人比非携带者高1-2厘米。丹麦奥胡斯大学(Aarhus University)的Troels R. Kjaer和Claus Oxvig共同进行的进一步调查表明，这些变异通过影响血液中生长因子的可用性来影响身高。赫施霍恩说:“STC2蛋白对人类身高起到了抑制作用，证明它是治疗矮小身材的潜在药物靶点。”

身高:了解复杂遗传学的窗口

为什么要研究身高?身高是复杂遗传特征的“典型代表”，这意味着它受到多种遗传变异共同作用的影响。这很容易测量，因此这是一个相对简单的模型，用于理解不是由一个基因而是由多个基因产生的特征。

赫施霍恩说:“掌握复杂的身高遗传学可能会为我们研究糖尿病和心脏病等我们尚未完全了解的多因素疾病提供蓝图。”“这项研究表明，罕见的蛋白质改变变体有助于发现一些重要的基因，但也需要更大的样本量来完全了解人类生长和其他多因素疾病的遗传和生物学基础。”

事实上，GIANT财团已经开始了一个超过200万人的高度GWAS，其他涉及测序数据的研究也在进行中。“我们预测，这些更全面的研究将继续增强我们对人类生长的理解，以及如何最好地获得生物学见解，从而为常见疾病的治疗提供信息，”Hirschhorn说。