PI3K/mTOR抑制剂可能对某些子宫肉瘤有效

P-S6S240蛋白可能是一种难以治疗的子宫平滑肌肉瘤患者预后不良的指标，临床前数据表明，肿瘤中含有该蛋白的患者可能对PI3K/mTOR抑制剂有反应。

这项研究发表在临床癌症研究作者:Frédéric Amant，医学博士，是比利时鲁汶癌症研究所和阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的教授。

根据国家癌症研究所的数据，子宫肉瘤占所有子宫恶性肿瘤的2%到5%，而平滑肌肉瘤占所有子宫肉瘤的30%。局部疾病患者的5年生存率约为50%，而转移性疾病患者的5年生存率仅为10%至30%。

Amant说:“我们希望对靶向蛋白在所有子宫肉瘤亚型中的存在有一个清晰的认识，目的是改善这些患者的治疗选择。”

他的团队还调查了是否任何一个靶向蛋白可能是预测临床结果的潜在生物标志物。

Amant说:“识别生物标志物是至关重要的，因为新的治疗方法很昂贵，这就强调了患者选择的重要性。”

Amant;阿曼特实验室的博士生蒂娜·库宾斯(Tine Cuppens);他的同事在288个子宫肉瘤样本中研究了5种感兴趣的蛋白质，其中包括157个平滑肌肉瘤、52个良性子宫间质瘤和41个正常子宫组织;其余为子宫内膜肉瘤、腺肉瘤和其他未分化类型的子宫肉瘤。

研究人员发现，其中一种被研究的蛋白质，活化的S6核糖体蛋白P-S6S240，在高级别肿瘤(32%)中比在低级别肿瘤(9%)中更常见。在平滑肌肉瘤患者中，这种蛋白的存在也与较短的无进展生存期和疾病特异性生存期相关。

Amant解释说，P-S6S240在PI3K/mTOR细胞信号通路中发挥作用，这是一个刺激癌症生长的细胞过程。

该团队将新鲜的人类肿瘤碎片植入小鼠体内，生成了5个平滑肌肉瘤患者源性异种移植(PDX)模型。然后他们用一种研究性的双PI3K/mTOR抑制剂治疗这些小鼠，并在两个模型中观察到肿瘤萎缩，在第三个模型中肿瘤稳定，在第四个模型中肿瘤生长减少。没有反应的PDX模型对激活的S6蛋白是阴性的，而所有反应的模型对该蛋白都是阳性的，说明激活的S6蛋白可以作为反应的标志。

“这与我们的发现一样，子宫平滑肌肉瘤患者激活S6蛋白质复发更快，提示P-S6S240可能作为预后指标，”Amant说。

Amant解释说，早期版本的mTOR抑制剂仅针对两种活性mTOR复合物中的一种，在子宫肉瘤患者中只能获得轻微的反应，但有很大的毒性，因此它们没有获得FDA批准用于肉瘤的治疗。“我们使用了新一代双PI3K/mTOR抑制剂[BEZ235;在我们的临床前研究中，大多数人对其疗效感到惊讶。如此强烈的治疗反应在平滑肌肉瘤中很少见。”他补充道。他指出，开发具有可接受毒性的这类药物非常重要。

“由于子宫肉瘤的罕见性，一直未被深入研究;然而，它们的行为具有攻击性，而且很难治疗，因此临床上的需求很高。”“平滑肌肉瘤是一个被忽视的领域，我们现在有可靠的数据，为在临床试验中测试PI3K/mTOR抑制剂治疗平滑肌肉瘤提供了理论依据。我们也强烈希望患者参与这类研究，”他指出。

Amant说，这项研究的一个局限性是，异种移植小鼠缺乏免疫系统，因此，免疫相关的治疗反应或毒性不能用这种模型检测。

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