改变RNA拼接:精神分裂症遗传风险的新机制

新的研究已经确定的DNA片段相关的调控基因表达水平改变了潜在的精神分裂症。涉及位点导致精神分裂症的风险影响可变剪接,过程的一部分,将相同的DNA代码转换为多个不同的蛋白质。了解精神分裂症的分子病因,发表在2月27日自然通讯,将允许更精确分类的罪魁祸首基因和其他脑部疾病。

可变剪接,一个复杂而普遍的机制大脑和身体,允许单个基因产生蛋白质的多样性,和它的失调已经涉及到一系列的疾病。叫拼接或sQTLs控制数量性状的遗传变异可变剪接过程,但到目前为止,这些变异的作用在大脑不是很好理解。理研大脑科学研究所的研究人员(BSI),在日本横滨市立大学做了一个全面的sQTLs列表人脑组织样本和决定,这些变异丰富schizophrenia-associated基因组区域,除了其他疾病相关基因座。

作者Atsushi中国人和他的同事们开始与RNA序列数据的脑组织中提取出来的超过200人,在死之前,没有已知的精神疾病。他们首次发现成千上万的单核苷酸多态性(snp),常见的遗传变异可能在信使RNA监管角色形成和替代内行这种背景下,被称为sQTLs这些snp。“我们认为这些sQTLs可以帮助我们理解精神疾病如精神分裂症的遗传结构,“Tadafumi Kato说,资深作者和研究组长,这里BSI。

进一步探索与已知的遗传sQTLs监管的互动元素,研究人员发现重大浓缩或消耗在某些网站的模式,结合转录因子和组蛋白标记。Schizophrenia-associated位点被以前的全基因组关联研究也发现sQTLs丰富,特别是non-exonic sQTLs,暗示拼接监管而不是DNA-to-protein编码作为贡献机制。“先前的研究已经表明,其他经济价值,如表达(eQTLs)和甲基化(mQTLs),导致精神分裂症的风险,”中国人说:指能够调节,通常包括表观遗传变化,“但这新发现sQTLs曲目的遗传机制解释精神分裂症的风险。”

这项研究是基于统计协会,所以下一步将实验验证的功能确定sQTLs可变剪接。然而,仅仅通过检查,感兴趣的sQTLs过多的基因组,研究人员位于四种精神分裂症疾病易感基因的影响可变剪接。这些基因,NEK4,FXR1,SNAP91和APOPT1导致,除此之外,神经传递、神经系统发育和细胞程序性死亡。

“浓缩的sQTLs schizophrenia-associated位点表明这些变异导致疾病的风险,”总结了加藤,“但这只是一个基因组景观的一部分,一个复杂的大脑紊乱。”The data-driven approach used here can identify further candidate genes and genetic variants, particularly beyond the single brain region that was the focus of the present study, as well as be harnessed to generate animal models of disease.