“跳跃基因”可能会导致阿尔茨海默病和其他疾病的脑细胞死亡

最新一轮针对阿尔茨海默氏症的药物试验失败，让研究人员对目前对抗这种疾病的主要方法提出了质疑，这种方法的重点是防止一种名为淀粉样蛋白的粘性蛋白质在大脑中积聚。

杜克大学的科学家们在细胞的分子机制中发现了一种机制，可以帮助解释在阿尔茨海默病的初始阶段，甚至在淀粉样蛋白团块出现之前，神经元是如何开始动摇的。

这种对阿尔茨海默病过程的重新思考集中在对大脑健康功能至关重要的人类基因上线粒体它是细胞的能量工厂，充满了被称为Alu元素的移动DNA块。

研究人员说，如果随着一个人年龄的增长，这些“跳跃基因”失去了正常的控制，它们可能会开始破坏向脑细胞提供能量的机制，导致神经元的损失，最终导致痴呆。

杜克大学生物学教授安妮·约德实验室的高级研究科学家、该研究的合著者彼得·拉森说，如果这种“阿卢神经退行性变假说”成立，它可以帮助人们在出现症状之前更快地识别出有风险的人，或者指出新的方法来延迟疾病的发作或减缓疾病的进展。

25年来指导阿尔茨海默病研究的主要观点是，这种疾病是由大脑中控制记忆的部分中硬糯淀粉样斑块的异常积聚引起的。但是，使用抗淀粉样蛋白药物的药物试验失败了，这导致一些研究人员从理论上推测，淀粉样蛋白的积累是这种疾病的副产物，而不是病因。

杜克大学的研究建立在另一种假设上。“线粒体级联假说”于2004年首次提出，该假说认为导致神经元死亡的原因是细胞能量库的变化，而不是淀粉样蛋白的积累。

像大多数人类细胞一样，神经元依赖线粒体来保持健康。但与其他细胞不同的是，大多数神经元在出生后就停止分裂，所以如果它们受损就不能被替换。

人们认为，在阿尔茨海默病患者中，神经元中的线粒体停止了正常工作。因此，它们无法为神经元产生足够的能量，神经元会因为无法补充能量而饿死和死亡。但是线粒体是怎么进来的神经元随着年龄增长而衰退基本上是未知的。

大多数线粒体蛋白质在到达线粒体的最终目的地之前由细胞核中的基因编码。2009年，杜克大学神经学家和研究合著者艾伦·罗斯(现已去世)在一个名为TOMM40的基因中发现了一个长度不同的非编码区域。罗斯和他的团队发现，这个区域的长度可以帮助预测一个人患阿尔茨海默病的风险和发病年龄。

拉森想知道TOMM40的长度变化是否只是方程的一部分。他分析了灰鼠狐猴的相应基因区域，这种茶杯大小的灵长类动物已知会随着年龄增长而出现淀粉样脑斑块和其他类似阿尔茨海默病的症状。他发现，仅在鼠狐猴中，而不是在其他狐猴物种中，该区域充满了称为Alus的短链DNA。

Alus基因只存在于灵长类动物中，属于逆转录转座子家族或“跳跃基因”，它可以复制并粘贴自己在基因组的新位置。如果存在于TOMM40基因中的Alu拷贝以某种方式干扰了从基因到蛋白质的路径，Larsen推断，他们可以帮助解释为什么神经细胞中的线粒体停止工作。

“Alu元素是一把双刃剑，”拉森说。它们曾经被认为是自私或垃圾DNA，现在被认为是人类大脑多样性和复杂性的贡献者。“它们可以提供新的有益的基因功能，”拉森说。“它们帮助人类进化出了更高的认知功能，但代价可能是神经元的脆弱性随着年龄的增长而增加。”

当研究人员观察人类基因组时，他们发现Alus比其他蛋白质编码基因更有可能潜伏在对线粒体至关重要的基因中或周围。

Alus通常被称为甲基的原子团所控制，这些原子团粘附在DNA的外部，关闭了它们跳跃或打开或关闭基因的能力。拉森说，但在衰老的大脑中，DNA甲基化模式会发生变化，这使得一些Alu副本重新被唤醒。

TOMM40基因编码了线粒体外膜上的一种桶状蛋白质，该蛋白质为分子(包括淀粉样蛋白的前体)形成了进入通道。Larsen使用3D建模技术表明，在TOMM40基因中插入Alu可以使其编码的通道蛋白折叠成错误的形状，导致线粒体的导入机制堵塞并停止工作。

这项研究的合著者、杜克大学神经学助理教授迈克尔·卢茨说，这种过程可能在淀粉样蛋白形成之前就已经开始了，因此可以使用新的或重新用途的药物进行早期干预。

研究人员说，TOMM40基因就是一个例子，但如果Alus破坏了其他线粒体基因，同样的基本机制也可以帮助解释其他神经退行性疾病的初始阶段，包括帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

研究人员在一篇论文中描述了Alu神经退行性变假说阿尔茨海默氏症老年痴呆症协会杂志。

拉森说:“在治疗阿尔茨海默氏症等神经系统疾病时，我们需要开始跳出思维定式。”他已经申请了一项临时专利，重点是通过控制Alus来保护线粒体功能。