小鼠研究有助于发现人类行为障碍的遗传原因

研究蛋白质复合物在小鼠大脑正常发育中的作用的科学家出人意料地创造了一个小鼠模型，该模型复制了患有复杂神经疾病(如多动症、学习缺陷和社会行为异常)患者的临床症状。对这种小鼠模型的仔细研究导致了五名患者的人类神经系统疾病的遗传原因，直到现在，他们还没有接受基因诊断。该团队包括来自贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和其他机构的研究人员，他们在《柳叶刀》杂志上发表了研究结果自然遗传学．

“当我们开始这项研究时，我们只是好奇ATXN1-CIC是什么复杂的资深作者Huda Zoghbi博士说，他是贝勒大学分子和人类遗传学、儿科神经学和发育神经科学教授，也是德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的主任。bob电竞

研究人员知道ATXN1-CIC复合物功能的增强会导致神经退行性疾病。在这项工作中，为了辨别复合体在正常大脑发育中的作用，他们探索了相反情况下复合体失去功能的生物学后果。利用实验室中的遗传工具，研究人员选择性地删除了大脑不同区域中参与复合物形成的基因老鼠大脑；前脑，下丘脑和杏仁核。

“我们发现，从基因上去除前脑细胞中的复合物会导致学习和记忆障碍以及大脑的过度活跃老鼠共同第一作者谭秋敏博士说，他是分子生物学和化学研究的博士后人类遗传学在Zoghbi实验室。“有趣的是，在前脑内，只有皮层的上层厚度减少，而下层则完好无损。”

“最令人惊讶的是，皮层中相当具体和相对有限的变化是如何引起小鼠的剧烈多动症的，”共同第一作者陆翔智博士说，他在这项研究期间是Zoghbi实验室的博士生，目前在华盛顿大学。

当研究人员敲除与蛋白质复合体只有在下丘脑和杏仁核，他们观察到老鼠的行为发生了不同于上述的变化。“在这种情况下，老鼠在社交方面表现出了明显的缺陷，”谭说。“例如，它们与其他老鼠的互动更少，与不熟悉的老鼠互动的时间也更少。这些行为类似于在自闭症谱系障碍患者身上观察到的一些行为。”

与皮层厚度的显著变化相反，研究人员在缺乏蛋白质复合物时，没有观察到下丘脑和杏仁核的结构有任何重大变化。

受到他们在小鼠身上的发现的吸引，研究人员决定调查人类中类似的基因变化是否与类似的行为有关。

Zoghbi说:“如果我们没有在老鼠身上发现这些神经系统问题，我们就不会在人类身上寻找类似的情况。”

人际关系

为了找到携带ATXN1-CIC复合物基因突变的个体，研究人员在GeneMatcher中输入了他们在小鼠中研究的候选基因，GeneMatcher是贝勒-霍普金斯孟德尔基因组学中心为罕见疾病研究人员开发的网络工具。与配对配对的在线约会网站类似，GeneMatcher允许研究人员找到对他们正在研究的相同基因感兴趣的其他人。

“通过GeneMatcher，我们发现了5个携带capicua突变的个体，capicua是与ATXN1-CIC复合物相关的基因之一，”Tan说。“总的来说，受影响的人表现出一系列行为障碍，包括注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、发育迟缓和智力障碍，一些人还患有自闭症和癫痫发作。”

这些人无法解释他们的状况;他们不知道这是一种遗传疾病，也不知道是什么引起的。这项工作为他们提供了答案;研究人员现在可以更好地理解他们多动症和智力障碍的生物学原因。

“多动症在儿童中是一个相对普遍的问题，但很难从生物学上理解它，”Zoghbi说。“我认为我们的工作指出了大脑的一个区域，我们可以开始研究，以了解是什么驱动了这种行为。”

“有些人认为，小鼠模型不足以研究人类疾病。我认为这些模型很好，重要的是我们如何研究它们，”Zoghbi说。“在这种情况下，对小鼠模型的仔细研究向我们展示了在人类患者中寻找复杂行为障碍(如多动症和自闭症谱系障碍)的生物学基础的可能性。”

“这项工作表明，ATXN1-CIC复合物对大脑的正常发育和功能很重要，也揭示了它在人类神经发育障碍中的作用，”Lu说。